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【海博特專(zhuān)輯】臨床試驗稽查存在問(wèn)題
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作者:pmob10514
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發(fā)布時(shí)間: 2015-09-09
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CFDA于7月22號發(fā)布公告要求企業(yè)開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查，并于8月28號公布1622個(gè)品種臨床試驗自查報告遞交情況，申請人提交自查資料的注冊申請為 1094 個(gè)，占67% ，其中主動(dòng)撤回了注冊申請的自查品種共317個(gè)，占20%。
CFDA于7月22號發(fā)布公告要求企業(yè)開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查，并于8月28號公布1622個(gè)品種臨床試驗自查報告遞交情況，申請人提交自查資料的注冊申請為 1094 個(gè)，占67% ，其中主動(dòng)撤回了注冊申請的自查品種共317個(gè)，占20%。從此數據反饋可知，早期臨床試驗以當下標準審核的確存在較多問(wèn)題。海博特公司受企業(yè)委托承接了自查名單上幾個(gè)品種的第三方稽查，在稽查過(guò)程中發(fā)現臨床試驗操作過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題與大家共同分享學(xué)習，希望能為提高臨床試驗質(zhì)量提供參考。
一、研究用資料完整性問(wèn)題，包括過(guò)程文件缺失、該保存的文件沒(méi)有保存，該記錄的相關(guān)情況沒(méi)有記錄等，常見(jiàn)以下幾點(diǎn)：
1、知情同意書(shū)缺失，無(wú)法證明受試者是否有知情同意，違反受試者保護原則；
2、藥品管理及使用過(guò)程記錄缺失：
1）缺失藥品發(fā)放、回收記錄：研究病歷僅體現入組，無(wú)藥物的發(fā)放回收記錄；
2）受試者用藥登記表：沒(méi)有記錄實(shí)際發(fā)藥量；
3）試驗用藥銷(xiāo)毀記錄、試驗用藥運輸記錄、試驗用藥保存溫濕度記錄；
3、缺失標本保存運輸交接記錄；
4、試驗相關(guān)人員簽名的缺失：研究者和受試者簽名；
5、大部分病例判斷臨床痊愈，但缺失四個(gè)療效判定指標的其中一項，不符合方案判定；
6、其它過(guò)程文件缺失：臨床試驗申請表、監查員委托函、臨床試驗合同、醫學(xué)或實(shí)驗室操作質(zhì)控證明、申辦方及生產(chǎn)廠(chǎng)家資質(zhì)證明性文件、受試者鑒認代碼表、完成與未完成受試者編碼目錄、稽查記錄、最終監察報告、試驗完成報告、現場(chǎng)核查記錄、研究者履歷等；
二、臨床試驗過(guò)程文件一致性問(wèn)題，在本次稽查中頻繁發(fā)現，常見(jiàn)如下：
1、，研究病歷與CRF表不一致，如：研究病歷一般資料中僅體現藥物過(guò)敏史，而CRF中過(guò)敏史包括：體質(zhì)過(guò)敏、藥物過(guò)敏、其他過(guò)敏，除藥物過(guò)敏可以在研究病歷中溯源外，體質(zhì)過(guò)敏和其他過(guò)敏無(wú)法溯源。
2、各家醫院存在受試者過(guò)程文件（篩選入選表、鑒認代碼表、完成編碼登記表、用藥登記表）與CRF或文件與文件之間不一致問(wèn)題
3、CRF與數據庫一致性核對存在不一致問(wèn)題，如：
1）入選標準和排除標準：CRF中入選標準為6條，數據庫中僅有5條；排除標準CRF中為11條，而數據庫中僅有9條。
2）CRF中臨床癥狀和體征記錄表信息與數據庫中記錄不一致：如CRF中要求門(mén)診患者至少記錄治療前、治療第4天、停藥后第1天的癥狀和體征，數據庫中多數僅記錄了三天的信息；
3）研究者簽字日期與數據庫不一致；
4、數據庫與統計分析報告核對一致性：主要療效指標統計結果不一致；
5、病例驗單結果與數據庫不一致；
6、病歷及病歷報告表存在的不一致問(wèn)題：
1）由受試者身份證信息所計算的年齡與研究病歷及CRF中填寫(xiě)的受試者年齡不一致，計算錯誤；
2）原始病歷沒(méi)有體現方案中說(shuō)明的記錄，如“每次采血前抽0.5ML棄去”“服藥4H保持身體直立”的記錄；
3）門(mén)診病歷記錄受試者在研究期間無(wú)任何不適， 在CRF的記錄中，患者未完成研究的主要原因闡述為:患者病情加重，到當地醫院住院治療，未報SAE。
三、臨床試驗稽查發(fā)現存在部分資料存在可溯源性問(wèn)題，如：
1、醫院HIS系統等信息系統重點(diǎn)受試者就診信息、用藥及檢查化驗的臨床過(guò)程情況無(wú)法溯源；
2、部分醫院無(wú)門(mén)診溯源，部分醫院無(wú)化驗單溯源；
3、日志卡服藥日期,藥品小包裝藥量為42粒，總共14天藥量，日志卡服藥時(shí)間僅記錄到13天，無(wú)法確認患者是否有服用第14天的藥；
四、稽查過(guò)程發(fā)現的其它問(wèn)題：
1、發(fā)現違背方案現象，未作剔除處理；
2、BE試驗空腹給藥抽血時(shí)間表中采血者簽名中出現的人員沒(méi)有在職責分工授權表中，也沒(méi)有培訓記錄；
3、篩選入選受試者的知情同意書(shū)洽談及簽名研究者為“某某”，該研究者為當時(shí)醫院的研究生，并未被授權；
4、存在不合格文件：
1）倫理委員會(huì )批件：有倫理委員會(huì )批件及投票表決表，但倫理批件上沒(méi)有注明已過(guò)倫理的方案編號，缺倫理委員會(huì )成員名單。倫理批件注明的附件“倫理申請表，倫理申報材料清單”沒(méi)有。倫理批件中沒(méi)有注明批準通過(guò)的資料。
2）研究方案：沒(méi)有簽字蓋章，頁(yè)碼有錯誤。
3）病例報告表、研究病歷版本問(wèn)題或沒(méi)有版本號。
4）研究者授權分工及簽名樣張：表頭試驗編號不是該試驗編號。
5）篩選入選表：篩選失敗病例中存在個(gè)別病例出現原因備注不當或未進(jìn)行備注說(shuō)明；
5、數據管理與統計分析環(huán)節出現常見(jiàn)問(wèn)題：
1）統計方法不準確，如：
① 卡方檢驗時(shí)，滿(mǎn)足確切概率法條件卻未按要求使用確切概率法。
② 對兩組的非參數檢驗采用了三組非參數檢驗的方法。
2）統計報告的內容與方案里的統計分析內容不一致，如
① 方案統計分析部分要求對主要療效指標進(jìn)行CMH分層分析，但是統計報告卻對基線(xiàn)指標也進(jìn)行了CMH分層分析。
② 方案統計分析部分要求對各組脫落率進(jìn)行比較，但報告只有各組統計描述，沒(méi)有組間脫落率比較的統計推斷。
3）數據管理過(guò)程文件內部不一致：
① 數據核查報告里提到的脫落剔除病例，統計報告中卻計為“完成”。
② 統計報告中不良事件信息列表中的病例，卻未計入相應的不良事件統計表中。
4）衍生變量的轉換規則定義不清楚，如：
“白細胞或中性粒細胞升高”是指超過(guò)正常值范圍上限？還是指臨床意義判定異常？
5）缺失數據、不明數據數據庫與統計報告不一致，如：
① 數據庫中缺失但是在統計報告里卻計為不缺失。
② 數據庫中為"?"的合并用藥藥名，在統計報告中卻有了具體藥名。
6）數據的文件管理不規范，如：
① 出現了CRF之外的多余的變量，且意義不明。
② 申辦方提供的數據不全。
以上為海博特公司協(xié)助其它企業(yè)開(kāi)展的臨床試驗稽查情況，僅供參考以避免日后開(kāi)展臨床試驗出現同類(lèi)問(wèn)題。
此次自查是臨床試驗行業(yè)的重新洗牌整頓，相信經(jīng)過(guò)了此番風(fēng)波，各企業(yè)必定對臨床試驗的投入及操作更加謹慎。而藥品的成功申報的關(guān)鍵不僅在于臨床試驗環(huán)節，希望各企業(yè)在關(guān)注臨床試驗項目的同時(shí)，對臨床前研究的工藝及質(zhì)量亦做好把關(guān)。結合國家局8月18頒發(fā)的改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)，化藥仿制藥成功申報需注重前期質(zhì)量標準及臨床療效的一致性，包括結構式、雜質(zhì)數量及含量、穩定性等需與原研藥保持一致，中藥的申報需關(guān)注組方的合理性、適應癥的選擇及定位、臨床方案設計的合理性等。望各企業(yè)、CRO公司、研究機構切實(shí)做好新藥研究，為患者帶來(lái)更優(yōu)治療藥物。
一、研究用資料完整性問(wèn)題，包括過(guò)程文件缺失、該保存的文件沒(méi)有保存，該記錄的相關(guān)情況沒(méi)有記錄等，常見(jiàn)以下幾點(diǎn)：
1、知情同意書(shū)缺失，無(wú)法證明受試者是否有知情同意，違反受試者保護原則；
2、藥品管理及使用過(guò)程記錄缺失：
1）缺失藥品發(fā)放、回收記錄：研究病歷僅體現入組，無(wú)藥物的發(fā)放回收記錄；
2）受試者用藥登記表：沒(méi)有記錄實(shí)際發(fā)藥量；
3）試驗用藥銷(xiāo)毀記錄、試驗用藥運輸記錄、試驗用藥保存溫濕度記錄；
3、缺失標本保存運輸交接記錄；
4、試驗相關(guān)人員簽名的缺失：研究者和受試者簽名；
5、大部分病例判斷臨床痊愈，但缺失四個(gè)療效判定指標的其中一項，不符合方案判定；
6、其它過(guò)程文件缺失：臨床試驗申請表、監查員委托函、臨床試驗合同、醫學(xué)或實(shí)驗室操作質(zhì)控證明、申辦方及生產(chǎn)廠(chǎng)家資質(zhì)證明性文件、受試者鑒認代碼表、完成與未完成受試者編碼目錄、稽查記錄、最終監察報告、試驗完成報告、現場(chǎng)核查記錄、研究者履歷等；
二、臨床試驗過(guò)程文件一致性問(wèn)題，在本次稽查中頻繁發(fā)現，常見(jiàn)如下：
1、，研究病歷與CRF表不一致，如：研究病歷一般資料中僅體現藥物過(guò)敏史，而CRF中過(guò)敏史包括：體質(zhì)過(guò)敏、藥物過(guò)敏、其他過(guò)敏，除藥物過(guò)敏可以在研究病歷中溯源外，體質(zhì)過(guò)敏和其他過(guò)敏無(wú)法溯源。
2、各家醫院存在受試者過(guò)程文件（篩選入選表、鑒認代碼表、完成編碼登記表、用藥登記表）與CRF或文件與文件之間不一致問(wèn)題
3、CRF與數據庫一致性核對存在不一致問(wèn)題，如：
1）入選標準和排除標準：CRF中入選標準為6條，數據庫中僅有5條；排除標準CRF中為11條，而數據庫中僅有9條。
2）CRF中臨床癥狀和體征記錄表信息與數據庫中記錄不一致：如CRF中要求門(mén)診患者至少記錄治療前、治療第4天、停藥后第1天的癥狀和體征，數據庫中多數僅記錄了三天的信息；
3）研究者簽字日期與數據庫不一致；
4、數據庫與統計分析報告核對一致性：主要療效指標統計結果不一致；
5、病例驗單結果與數據庫不一致；
6、病歷及病歷報告表存在的不一致問(wèn)題：
1）由受試者身份證信息所計算的年齡與研究病歷及CRF中填寫(xiě)的受試者年齡不一致，計算錯誤；
2）原始病歷沒(méi)有體現方案中說(shuō)明的記錄，如“每次采血前抽0.5ML棄去”“服藥4H保持身體直立”的記錄；
3）門(mén)診病歷記錄受試者在研究期間無(wú)任何不適， 在CRF的記錄中，患者未完成研究的主要原因闡述為:患者病情加重，到當地醫院住院治療，未報SAE。
三、臨床試驗稽查發(fā)現存在部分資料存在可溯源性問(wèn)題，如：
1、醫院HIS系統等信息系統重點(diǎn)受試者就診信息、用藥及檢查化驗的臨床過(guò)程情況無(wú)法溯源；
2、部分醫院無(wú)門(mén)診溯源，部分醫院無(wú)化驗單溯源；
3、日志卡服藥日期,藥品小包裝藥量為42粒，總共14天藥量，日志卡服藥時(shí)間僅記錄到13天，無(wú)法確認患者是否有服用第14天的藥；
四、稽查過(guò)程發(fā)現的其它問(wèn)題：
1、發(fā)現違背方案現象，未作剔除處理；
2、BE試驗空腹給藥抽血時(shí)間表中采血者簽名中出現的人員沒(méi)有在職責分工授權表中，也沒(méi)有培訓記錄；
3、篩選入選受試者的知情同意書(shū)洽談及簽名研究者為“某某”，該研究者為當時(shí)醫院的研究生，并未被授權；
4、存在不合格文件：
1）倫理委員會(huì )批件：有倫理委員會(huì )批件及投票表決表，但倫理批件上沒(méi)有注明已過(guò)倫理的方案編號，缺倫理委員會(huì )成員名單。倫理批件注明的附件“倫理申請表，倫理申報材料清單”沒(méi)有。倫理批件中沒(méi)有注明批準通過(guò)的資料。
2）研究方案：沒(méi)有簽字蓋章，頁(yè)碼有錯誤。
3）病例報告表、研究病歷版本問(wèn)題或沒(méi)有版本號。
4）研究者授權分工及簽名樣張：表頭試驗編號不是該試驗編號。
5）篩選入選表：篩選失敗病例中存在個(gè)別病例出現原因備注不當或未進(jìn)行備注說(shuō)明；
5、數據管理與統計分析環(huán)節出現常見(jiàn)問(wèn)題：
1）統計方法不準確，如：
① 卡方檢驗時(shí)，滿(mǎn)足確切概率法條件卻未按要求使用確切概率法。
② 對兩組的非參數檢驗采用了三組非參數檢驗的方法。
2）統計報告的內容與方案里的統計分析內容不一致，如
① 方案統計分析部分要求對主要療效指標進(jìn)行CMH分層分析，但是統計報告卻對基線(xiàn)指標也進(jìn)行了CMH分層分析。
② 方案統計分析部分要求對各組脫落率進(jìn)行比較，但報告只有各組統計描述，沒(méi)有組間脫落率比較的統計推斷。
3）數據管理過(guò)程文件內部不一致：
① 數據核查報告里提到的脫落剔除病例，統計報告中卻計為“完成”。
② 統計報告中不良事件信息列表中的病例，卻未計入相應的不良事件統計表中。
4）衍生變量的轉換規則定義不清楚，如：
“白細胞或中性粒細胞升高”是指超過(guò)正常值范圍上限？還是指臨床意義判定異常？
5）缺失數據、不明數據數據庫與統計報告不一致，如：
① 數據庫中缺失但是在統計報告里卻計為不缺失。
② 數據庫中為"?"的合并用藥藥名，在統計報告中卻有了具體藥名。
6）數據的文件管理不規范，如：
① 出現了CRF之外的多余的變量，且意義不明。
② 申辦方提供的數據不全。
以上為海博特公司協(xié)助其它企業(yè)開(kāi)展的臨床試驗稽查情況，僅供參考以避免日后開(kāi)展臨床試驗出現同類(lèi)問(wèn)題。
此次自查是臨床試驗行業(yè)的重新洗牌整頓，相信經(jīng)過(guò)了此番風(fēng)波，各企業(yè)必定對臨床試驗的投入及操作更加謹慎。而藥品的成功申報的關(guān)鍵不僅在于臨床試驗環(huán)節，希望各企業(yè)在關(guān)注臨床試驗項目的同時(shí)，對臨床前研究的工藝及質(zhì)量亦做好把關(guān)。結合國家局8月18頒發(fā)的改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)，化藥仿制藥成功申報需注重前期質(zhì)量標準及臨床療效的一致性，包括結構式、雜質(zhì)數量及含量、穩定性等需與原研藥保持一致，中藥的申報需關(guān)注組方的合理性、適應癥的選擇及定位、臨床方案設計的合理性等。望各企業(yè)、CRO公司、研究機構切實(shí)做好新藥研究，為患者帶來(lái)更優(yōu)治療藥物。
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