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12月1日,也就是第30個(gè)世界艾滋病日,發(fā)表在A(yíng)nnals of Oncology上的這項研究稱(chēng),當用nivolumab治療感染了HIV的肺癌患者時(shí),研究者們觀(guān)察到了患者體內HIV感染細胞儲存庫(the reservoirs of cells)劇烈而持續的下降。
這些HIV感染細胞儲存庫在大腦、骨髓和生殖道等器官的免疫系統中被發(fā)現。它們處于休眠狀態(tài),無(wú)法被抗逆轉錄病毒療法以及變弱的免疫系統清除。如果停止治療,病毒會(huì )再次開(kāi)始復制,并感染更多的細胞。科學(xué)家們認為,如果能夠找到一種清除HIV感染細胞儲存庫的方法,或許能夠徹底消滅病毒,使治愈HIV患者成為可能。
關(guān)鍵細胞:被感染的CD4 T細胞
HIV主要感染CD4 T細胞,這是一種白細胞,在調節免疫反應方面起著(zhù)重要作用。當受到HIV的攻擊時(shí),它們不僅會(huì )被感染,還會(huì )進(jìn)入“耗竭狀態(tài)”(exhausted),這意味著(zhù)它們無(wú)法抵抗感染。
感染HIV的休眠CD4 T細胞不會(huì )主動(dòng)產(chǎn)生HIV:它們屬于潛伏性感染(latently infected)。這類(lèi)潛伏的HIV儲存庫在HIV感染的最早期階段就已建立起來(lái),并貫穿了整個(gè)病程。當一個(gè)潛伏感染的細胞被重新激活后,細胞會(huì )再次開(kāi)始產(chǎn)生HIV。不過(guò),在大多數潛伏感染的細胞中,一種被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)的分子阻斷了這種‘重新激活’。PD-1就是其中的一員。同時(shí),該分子還阻斷了CD4 T細胞對抗病毒的功能。
治療思路:激活潛伏的HIV感染細胞
近年來(lái),越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始調查用某些藥物來(lái)重新激活潛伏的HIV感染細胞。這樣做的目的是,讓免疫系統能夠看到這些潛伏細胞,然后攻擊它們。
抑制PD-1等免疫檢查點(diǎn)的藥物已經(jīng)被證明在抗癌過(guò)程中能夠非常有效地修復免疫防御,使免疫系統重新識別和攻擊癌細胞。科學(xué)家們認為,免疫檢查點(diǎn)抑制劑應該能夠以類(lèi)似的方式,喚醒休眠的HIV感染細胞,以及針對HIV的免疫防御。但是,這一想法一直還沒(méi)有得到驗證。
實(shí)例驗證:PD-1抗體可抑制HIV感染
在這項新研究中,研究者們用PD-1抑制劑nivolumab治療了(患者接受手術(shù)和化療后病情復發(fā))一位患有非小細胞肺癌的HIV感染者。他在1995年被診斷為HIV陽(yáng)性,在2015年5月被診斷出患非小細胞肺癌。自2016年12月以來(lái),這位51歲的患者已經(jīng)接受了31次nivolumab注射(every 14 days)。
當研究人員第一次給患者注射nivolumab時(shí),在血液樣本中無(wú)法檢測到HIV。隨著(zhù)治療的繼續,血液樣本中檢測到的HIV水平逐漸增加,到第45天時(shí)達到最高水平,之后,又開(kāi)始下降。同時(shí),在治療第30至120天,CD8 T細胞活性顯著(zhù)增加。在治療第120天時(shí),HIV感染細胞儲存庫表現出了劇烈而持續的下降。
論文的通訊作者Jean-Philippe Spano教授說(shuō):“在這位患者中,我們觀(guān)察到了預期的結果:HIV重新激活,以及CD8 T細胞對HIV的響應增加,這使得HIV儲存庫劇烈下降以及持續減少。這是該機制在人類(lèi)中奏效的首次證明。此外,這名患者沒(méi)有出現副作用也是一項好消息,表明這類(lèi)藥物可能會(huì )是患有癌癥的HIV感染患者的最佳治療方法。”
謹慎態(tài)度:目前還只是單一病例
不過(guò),值得一提的是,研究人員也對他們的結果持謹慎態(tài)度。Spano教授解釋道:“首先,這是HIV儲存庫急劇下降的首個(gè)病例,我們必須保持謹慎態(tài)度,因為這是唯一的病例。我們還公布了另一個(gè)病例的細節,不過(guò),該病例的HIV儲存庫沒(méi)有下降。其次,我們必須評估這些藥物對HIV感染者的潛在毒性。最后,我們還需要鑒定出能夠預測抗PD-1療法HIV響應的標志物,從而實(shí)現治療的精準化和個(gè)性化。在我們已經(jīng)觀(guān)察到1名響應者和1名無(wú)響應者的情況下,這顯得尤為重要。”
業(yè)內點(diǎn)評:產(chǎn)生了可治愈艾滋病的假說(shuō)
對于這一發(fā)現,Annals of Oncology的總編輯Fabrice André評論道:“雖然這只是一個(gè)單一病例的研究,但確實(shí)是一項令人興奮的結果。抗HIV藥物通常能夠阻止病毒復制,但不能治愈仍有HIV儲存庫的患者。這項研究產(chǎn)生了一種假說(shuō),即,讓病毒消失的藥物可能會(huì )治愈患者。”
參考資料:
Cancer drug leads to 'drastic decrease' in HIV infection in lung cancer patient
Drastic decrease of the HIV reservoir in a patient treated with nivolumab for lung cancer