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11月11日，為落實(shí)CFDA《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項的公告》(2017年第100號)的“對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的品種，以及不適合開(kāi)展人體內研究的品種，國家食品藥品監督管理總局區別情況，分批公布具體品種目錄”的要求，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)辦公室組織人員對289基藥目錄內品種進(jìn)行了梳理和調研，并經(jīng)CFDA仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)專(zhuān)家委員會(huì )審議，擬定了首批擬推薦豁免或簡(jiǎn)化生物等效性試驗(BE)的品種名單，合計涉及57個(gè)產(chǎn)品。
根據《總局關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)〉有關(guān)事項的公告》(2016年第106號)，凡2007年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄(2012年版)中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應在2018年底前完成一致性評價(jià)的品種289個(gè)，按同年總局公布的《關(guān)于2018年底前須仿制藥質(zhì)量和療效完成一致性評價(jià)品種批準文號信息》統計結果，合計17,740個(gè)批文將要在2018年年底完成一致性評價(jià)。
自2016年4月總局公開(kāi)征求《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的意見(jiàn)到同年5月正式稿發(fā)布起，業(yè)界一直在期待《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(BE)品種目錄》的發(fā)布。
2017年11月首批目錄終于發(fā)布征求意見(jiàn)稿且至12月11日結束意見(jiàn)征求，距離2018年年底的時(shí)間僅一年有余。本文主要對可豁免或簡(jiǎn)化的已上市品種批文情況進(jìn)行分析。
可豁免或簡(jiǎn)化生物等效性試驗(BE)的品種名單，將品種分為“豁免BE品種”和“簡(jiǎn)化BE品種”兩類(lèi)。
三類(lèi)可豁免BE品種
涉及批文4167個(gè)，預計啟動(dòng)批文925個(gè)、研發(fā)費用28億元
可豁免BE品種共44個(gè)，涉及批文4167個(gè)。其中，擬處理辦法“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，可豁免BE”的有20個(gè);“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，企業(yè)自證BCS(生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統)1或3類(lèi)，根據《人體生物等效性豁免指導原則》提交溶解度、滲透性、溶出度等相關(guān)研究資料”的有20個(gè);“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，采用比較PK方法評價(jià)安全性”的有4個(gè)。
“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，可豁免BE”的20個(gè)品種中，異煙肼片是在2018年年底前需要完成一致性評價(jià)批文數最多的產(chǎn)品，維生素B6片和維生素B2片緊隨其后。
批文數在5個(gè)以?xún)鹊漠a(chǎn)品有磷酸伯氨喹片、聚乙二醇 4000散、氯化鉀顆粒、琥珀酸亞鐵片、環(huán)磷酰胺片和左氧氟沙星片。按總局《關(guān)于企業(yè)開(kāi)展289目錄內仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)基本情況信息》，左氧氟沙星片暫無(wú)企業(yè)啟動(dòng)一致性評價(jià)。
先聲藥業(yè)有限公司蒙脫石散的一致性評價(jià)申請已被受理，是20個(gè)豁免BE品種中的首個(gè)申報品種。
表1 “采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，可豁免BE”品種情況
(數據來(lái)源：咸達數據V3.2)
按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》，藥品被分為四類(lèi)，分別為BCS1類(lèi)“高溶解性、高滲透性”，BCS2類(lèi)“低溶解性、高滲透性”，BCS3類(lèi)“高溶解性、低滲透性”和BCS4類(lèi)“低溶解性、低滲透性”。其中BCS1類(lèi)和BCS3類(lèi)的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著(zhù)影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。
BCS1類(lèi)的藥物要想獲得生物等效性豁免，需要證明藥物具有高溶解性和高滲透性，仿制藥制劑和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。BCS3類(lèi)的藥物則需要證明藥物具有高溶解性，仿制制劑和參比制劑均具有非常快速的溶出，兩者處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應完全相同。
“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，企業(yè)自證BCS1或3類(lèi)，根據《人體生物等效性豁免指導原則》提交溶解度、滲透性、溶出度等相關(guān)研究資料”的品種，共涉及1908個(gè)批文數。其中，甲硝唑片批文數最多，鹽酸雷尼替丁膠囊和對乙酰氨基酚片批文數緊隨其后。暫無(wú)企業(yè)啟動(dòng)一致性評價(jià)的產(chǎn)品為對乙酰氨基酚顆粒。
在《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的附錄A中，曾公布一批用于說(shuō)明滲透性試驗適用性的推薦藥物，其中阿替洛爾、雷尼替丁就屬于滲透性類(lèi)別“中滲透性(fa=50%—84%)”，兩者在世界衛生組織發(fā)布的BCS分類(lèi)(2005年)中皆為3類(lèi)。
按企業(yè)開(kāi)展結果，豁免BE品種預計925個(gè)批文若啟動(dòng)，則預計企業(yè)將要花費的研發(fā)費用高達28億元。
表2 “采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，企業(yè)自證BCS1或3類(lèi)”豁免 BE品種情況
(數據來(lái)源：咸達數據V3.2)
“采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，采用比較PK方法評價(jià)安全性”主要涉及枸櫞酸鉍鉀和膠體果膠鉍兩個(gè)通用名，對應批文總數為101個(gè)。
表3 “采用藥學(xué)方法評價(jià)一致性，采用比較PK方法評價(jià)安全性”豁免BE品種情況
兩種簡(jiǎn)化BE品種
涉及批文共2020個(gè)，預計啟動(dòng)408個(gè)批文、研發(fā)費用25億元
“簡(jiǎn)化BE品種”分為“推薦僅餐后研究”和“推薦僅空腹研究”兩種擬處理辦法。
“推薦僅餐后研究”僅替硝唑片0.5g規格，對應批文28個(gè)，企業(yè)開(kāi)展比例65%。咸達數據V3.2發(fā)現，目前僅華潤雙鶴利民藥業(yè)(濟南)開(kāi)展餐后研究。
“推薦僅空腹研究”中，復方磺胺甲噁唑片批文數最多，其次是利福平膠囊，卡托普利片排名第三。卡托普利片已有石藥集團歐意藥業(yè)申報一致性評價(jià)，同期啟動(dòng)空腹研究的有常州制藥廠(chǎng)、山東新華制藥和山東羅欣藥業(yè)，但暫未申報一致性評價(jià)。
按企業(yè)開(kāi)展結果，若簡(jiǎn)化BE品種408個(gè)批文啟動(dòng)，則研發(fā)費用預計25億元。
表4 簡(jiǎn)化 BE品種“推薦僅空腹研究”情況
(數據來(lái)源：咸達數據V3.2)
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豁免BE或簡(jiǎn)化BE是基于BSC分類(lèi)原則作出的生物等效豁免。首批擬推薦豁免或簡(jiǎn)化BE品種名單的公布，并不代表一致性評價(jià)的標準放寬，反而體現了我國一致性評價(jià)的標準正與國際化掛鉤，對治療窗很寬的低風(fēng)險品種進(jìn)行合理地豁免或簡(jiǎn)化。實(shí)際上，首批名單中已受理一致性評價(jià)申請的企業(yè)早就按照BSC分類(lèi)原則申請豁免和簡(jiǎn)化。
若以所有批文都啟動(dòng)臨床來(lái)計算，豁免BE品種對應4167個(gè)批文，若以500萬(wàn)元臨床費用統計，預計對應豁免臨床費用為208.35億元。簡(jiǎn)化BE品種對應2020個(gè)批文，若以300萬(wàn)元臨床費用統計，對應簡(jiǎn)化的臨床費用為60.6億元。兩者合計有269億元的紅利。
按企業(yè)開(kāi)展結果，若豁免BE品種預計925個(gè)批文啟動(dòng)，則預計企業(yè)將要花費的研發(fā)費用高達28億元;若簡(jiǎn)化BE品種408個(gè)批文啟動(dòng)，則研發(fā)費用預計25億元。本次57個(gè)品種名單涉及53億元的研發(fā)費用，預計豁免或簡(jiǎn)化的研發(fā)費用59億元。
市場(chǎng)潛力較大且批文數較少的品種豁免BE或簡(jiǎn)化BE后，原定未打算開(kāi)展的已上市批文企業(yè)或未有批文的企業(yè)可能會(huì )加入競爭。
其余未進(jìn)入首批名單的231品種對應的企業(yè)也可向CFDA提出豁免申請并說(shuō)明理由，CFDA經(jīng)論證后，決定是否同意豁免。
