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1967年，為尋找抗瘧疾藥物，中國人民解放軍啟動(dòng)了一項植物篩選項目。結合傳統中草藥知識與現代化學(xué)工藝，屠呦呦最終在此研究中純化得到了青蒿素，這一發(fā)現拯救了無(wú)數生命并使屠呦呦在2015年榮獲諾貝爾獎。五十年過(guò)去了，現代化的中國生物制藥業(yè)開(kāi)始做出新的貢獻。

第一批中國發(fā)現的競爭藥物是那些有望成為同類(lèi)最優(yōu)藥物的模擬創(chuàng )新藥物。不過(guò)，一些跨國生物制藥公司的中國研發(fā)部門(mén)也開(kāi)始將其候選首創(chuàng )新藥加入到全球臨床候選藥物的研究中（表1）。禮來(lái)制藥（EliLilly）、諾華公司（Novartis）和羅氏制藥（Roche）已分別將中國發(fā)現的候選藥物投入到糖尿病、腫瘤以及乙型肝炎的全球臨床試驗中。

表1：中國發(fā)現的藥物舉例

盡管許多公司在中國發(fā)展業(yè)務(wù)的初衷是為了節約勞動(dòng)力成本，但隨后則更多為中國龐大的藥物市場(chǎng)所吸引。2016年中國藥物市場(chǎng)規模達1170億美元，僅次于美國市場(chǎng)。各公司希望通過(guò)在中國投資藥物研發(fā)來(lái)多分一杯羹。

創(chuàng )新臨床候選藥物的出現凸顯了中國開(kāi)始顯現的科學(xué)機遇。迄今為止，中國在全球藥物創(chuàng )新份額中仍只占4%，而美國占到50%。但考慮到來(lái)自生物制藥公司、中國政府以及風(fēng)險投資家近期投資的增長(cháng)，這一數字必將上升（圖1）。政府和生物制藥公司的研發(fā)資金從2007年的20億美元增長(cháng)至2012年的85億美元，漲幅將近320%(N.Engl.J.Med.370,3–6;2014)。雖然美國2012年在生物制藥研發(fā)方面的投入多達1190億美元，但是較2007年減少了9%。

圖1：中國的生物制藥投資

監管體制改革也在快速重塑中國的藥物研發(fā)生態(tài)圈。中國國家食品藥品監督管理總局曾一度被認為是低效的監管機構，而在過(guò)去幾年則通過(guò)一系列改革簡(jiǎn)化了監管流程。針對中國刑法的一項最新解釋賦予了該部門(mén)更多權力來(lái)打擊偽造臨床試驗數據的研究者。與此同時(shí)，還有更多監管改革將落地。

中國制藥業(yè)的吸引力

經(jīng)過(guò)多年的試驗、發(fā)展甚至整頓，大型跨國制藥公司也開(kāi)始在中國發(fā)現新藥。

以羅氏為例，該公司在20世紀90年代在中國建立了工廠(chǎng)進(jìn)行藥物生產(chǎn)。在2004年，羅氏第一次嘗試開(kāi)始自主研發(fā)。正如該行業(yè)中的許多初次嘗試一樣，該團隊最初的任務(wù)是支持全球化學(xué)項目，其運作在一定程度上類(lèi)似于內部合同研究組織。隨著(zhù)這一領(lǐng)域的化學(xué)合同研究組織自身能力和服務(wù)的提高，2008年羅氏轉而在中國開(kāi)展藥物發(fā)現項目。最初該公司廣泛涉及多種疾病領(lǐng)域，但隨后在2012年將側重點(diǎn)縮小到乙型肝炎，由全球傳染病部門(mén)負責。

“這是因為我們想將發(fā)現工作集中于治療需求很大程度上未被滿(mǎn)足的疾病，而乙型肝炎在中國就有著(zhù)極大的治療需求。”羅氏的免疫、炎癥及傳染病發(fā)現與轉化全球負責人David Lee解釋道。全世界有四億乙型肝炎患者，其中三分之一都在中國。

這一研究團隊已將四種候選藥物投入到I期全球臨床試驗中，其中兩種已失敗，但另外兩種——Toll樣受體7（TLR7）拮抗劑RG7854和衣殼抑制劑RG7097的臨床試驗正在進(jìn)行中。

諾華公司則選擇專(zhuān)攻腫瘤方向。當其2007年在中國開(kāi)設研究機構時(shí)，腫瘤學(xué)是一個(gè)理想的建立人事、平臺及相關(guān)功能的方向，該機構自創(chuàng )建以來(lái)的負責人李恩博士表示。由于公司在其他研發(fā)基地也有腫瘤學(xué)團隊，因此他迅速在癌癥專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域開(kāi)拓了一片天地。他說(shuō)：“表觀(guān)遺傳學(xué)在那時(shí)還是一個(gè)新興領(lǐng)域，因此我們專(zhuān)注于這個(gè)方向。十年后，這已經(jīng)是腫瘤藥物發(fā)現非常重要的一個(gè)領(lǐng)域。”

去年年底，這一團隊將其中國發(fā)現的第一種候選首創(chuàng )新藥MAK683投入到全球臨床試驗中。該藥可以抑制胚胎外胚層發(fā)育蛋白——組蛋白甲基轉移酶復合體PRC2的核心成分。對B細胞淋巴瘤的I期全球臨床試驗正在進(jìn)行中，此類(lèi)患者PRC2的另一成分通常帶有突變。這一項目進(jìn)行了八年才到臨床試驗階段，李恩表示這是研究團隊和學(xué)術(shù)界的一個(gè)里程碑。他說(shuō)：“如果在已建立的機構中進(jìn)行可能會(huì )更快，但當我們開(kāi)始這一項目時(shí)，我們還在籌建自己的設施，因此我認為目前的速度已經(jīng)很可觀(guān)。”諾華公司還在中國成立了肝病藥物發(fā)現團隊，目前已有10個(gè)以上中國發(fā)現的癌癥及肝病藥物準備開(kāi)始臨床試驗。

禮來(lái)公司則將其關(guān)注點(diǎn)放在糖尿病上。約有1.1億中國成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。將近5億中國人處于糖尿病前期。禮來(lái)一直在尋找適用于全球范圍的糖尿病藥物，不承認糖尿病病因很可能具有地域差別，試圖使研究動(dòng)力最大化。Blanchard補充道，該團隊已將一些候選藥物投入臨床試驗，但相關(guān)細節尚未公開(kāi)。

葛蘭素史克的步伐則邁得更遠，公司將其有關(guān)中樞神經(jīng)系統的研究全部放在上海。中樞神經(jīng)系統研究團隊于2007年移至上海，最初關(guān)注的是神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病）以及神經(jīng)興奮性疾病（如癲癇和頭痛）。去年，公司啟動(dòng)了一項名為GSK Neuro 2020的五年項目，旨在促進(jìn)與中國科學(xué)家在中樞神經(jīng)系統疾病方面開(kāi)展更廣泛的合作。公司尚未公開(kāi)他們已投入臨床研究的相關(guān)中國發(fā)現藥物。

董瑞平曾于2010年到2013年間擔任默克公司的新興市場(chǎng)（包括中國）研發(fā)負責人，目前是初創(chuàng )公司諾邁西制藥（RMX Biopharma）的首席執行官，他認為這種高度專(zhuān)業(yè)化的策略是合理的。“你必須認真考慮為什么要把研發(fā)放到中國，這樣做的優(yōu)勢在哪里？”他問(wèn)道。因為這一過(guò)程中存在一系列的不利因素，包括專(zhuān)業(yè)碎片化和同行間信息流的丟失。上海和美國東海岸12小時(shí)的時(shí)差需要許多凌晨和深夜的電話(huà)會(huì )議來(lái)彌補。同時(shí)這些遠距離、小規模的研發(fā)團隊很有可能在資金緊縮時(shí)最先受到波及。

然而視頻會(huì )議系統相比十年前已大大改善。中國的研究人員開(kāi)始漸漸習慣在安靜的周一研究項目，此時(shí)他們的外國同事仍在享受周末假期。同時(shí)端到端的平臺使得許多中國團隊能夠進(jìn)行現場(chǎng)決策并快速改進(jìn)試驗。那些挺過(guò)管理變動(dòng)和困難時(shí)期的公司開(kāi)始看到回報。“在中國很重要的一件事是要遵守既定策略。研究需要時(shí)間，每次策略改變時(shí)會(huì )有人員離開(kāi)，實(shí)際上會(huì )給公司帶來(lái)更多難題。”

巨大的改變

中國生物制藥行業(yè)的發(fā)展也經(jīng)歷了一系列初期問(wèn)題。

其中許多問(wèn)題都與國家食藥監總局的管理體系有關(guān)，這一體系最初是為了監督檢查仿制藥的開(kāi)發(fā)。直到最近，中國調研性新藥申請的材料仍幾乎與美國新藥申請所需的材料一樣繁瑣。調研性新藥申請需要經(jīng)過(guò)兩步審批程序，即省級和中央審查階段。對本國和跨國公司實(shí)施不同的監管要求使得情況更加復雜化。這樣的結果就是中國藥物監管部門(mén)審批藥物的時(shí)間往往要比其國際同行平均晚七年之久。

但是，國家食藥監總局已經(jīng)對這一過(guò)時(shí)的體系進(jìn)行了大修整。在過(guò)去幾年里，創(chuàng )新藥物的審查被放在優(yōu)先位置，并且簡(jiǎn)化了審查步驟。為了處理積壓的工作，該部門(mén)增加了人員編制。今年國家食藥監總局發(fā)布了一項提案，加快對在中國之外開(kāi)發(fā)的藥物的審批，允許在全球II期試驗開(kāi)始之前先在中國開(kāi)始I期臨床試驗。提交虛假臨床試驗數據的研究人員將面臨更長(cháng)的刑期，甚至死刑，這些都是為了提高在中國進(jìn)行的臨床試驗的可靠性。“這很不錯，”Blanchard表示，“整個(gè)相關(guān)體系都在轉變。”

臨床試驗瓶頸也帶來(lái)了其它難題。相關(guān)監管事宜、臨床試驗設計與操作以及數據分析方面的專(zhuān)業(yè)人員數量不足，難以為公司想要進(jìn)行的所有臨床試驗提供支持。

藥物公司還需要努力克服中國一直存在的知識產(chǎn)權保護問(wèn)題。這是生物制藥行業(yè)一個(gè)長(cháng)期難題，一些公司在試驗早期宣稱(chēng)只研究知識產(chǎn)權不敏感領(lǐng)域。這種情況已有所改善，特別是在中國2001年加入世界貿易組織之后。從好的方面來(lái)看，中國改變的步伐令人驚嘆，如果繼續加強對創(chuàng )新的獎勵，創(chuàng )新時(shí)代必將到來(lái)。