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抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody Drug Conjugates，ADC）是一類(lèi)新穎的治療藥物，正日益受到全球制藥公司的關(guān)注。ADC藥物由單克隆抗體和強效毒性藥物（toxic drug）通過(guò)生物活性連接器（linker）偶聯(lián)而成，是一種定點(diǎn)靶向癌細胞的強效抗癌藥物。由于其對靶點(diǎn)的準確識別性及非癌細胞不受影響性，極大地提高了藥效并減少了毒副作用。
抗體偶聯(lián)藥物的工作原理
ADC藥物有望開(kāi)拓百億美金級市場(chǎng)
近幾年，全球已掀起抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研發(fā)的熱潮。ADC類(lèi)藥物被認為能夠更加高效和有效的治療疾病，在未來(lái)將成為治療疾病的重要手段。輝瑞的Mylotarg、武田和西雅圖基因合作的Adcetris、羅氏、基因泰克和Immunogen合作的Kadcyla先后上市，開(kāi)創(chuàng )了抗體偶聯(lián)藥物（ADC,Antibody drug conjugate）這一大品類(lèi)。
根據全球知名市場(chǎng)調研公司Research & Markets發(fā)布的一份新報告，未來(lái)10年，ADC市場(chǎng)將經(jīng)歷飛速發(fā)展。未來(lái)10年，預計將有7-10個(gè)ADC新藥上市，2024年ADC市場(chǎng)將達到100億美元。
國內外新勢力給ADC藥物研發(fā)帶來(lái)新機遇
抗體偶聯(lián)藥物結合了抗體的特異性識別和小分子毒素的殺傷力，靶向效果突出。對于ADC，生物醫藥圈的人對其原理或多或少都有所了解。目前全球進(jìn)入臨床階段的ADC約60多種。曾有不同的專(zhuān)家根據各自的理解將目前處于臨床階段的ADC劃分為不同的“代”，但總體看，這些“代”之間的藥效、毒性等差異并不大，劃分為不同的“代”有些勉強。通常來(lái)說(shuō)，下一代技術(shù)應該比上一代技術(shù)有革命性進(jìn)步才能實(shí)至名歸。而下面我們介紹的這兩家公司的ADC技術(shù)也許夠資格稱(chēng)為新一代ADC。
Mersana Therapeutics, Inc（簡(jiǎn)稱(chēng)“Mersana”），位于美國波士頓，2017年6月在納斯達克上市，其與眾不同的ADC技術(shù)漸為更多業(yè)內人士所知。出于保護專(zhuān)利的目的，Mersana在公開(kāi)的專(zhuān)利中夾雜了大量干擾信息，很多同行即便看了專(zhuān)利文獻，也難以理解其技術(shù)原理。國內雖然有很多文章介紹ADC技術(shù)，但鮮有提及Mersana技術(shù)的，可能也與此有關(guān)。傳統ADC技術(shù)使用小分子偶聯(lián)物，這就產(chǎn)生了一個(gè)根本矛盾——小分子水溶性差而抗體水溶性好，這必然帶來(lái)蛋白聚集、毒副作用大的問(wèn)題。Mersana創(chuàng )造性地使用特定的高分子作為偶聯(lián)物，這種高分子偶聯(lián)物水溶性好、可生物降解，不但解決了傳統ADC的根本問(wèn)題，而且在藥效、毒副作用方面體現出了顯著(zhù)優(yōu)勢，這種變化是革命性的。
新一代ADC與傳統ADC的比較
基于新一代ADC技術(shù)的特點(diǎn)，必然會(huì )帶來(lái)新藥品種增加、藥效提高、毒副作用降低、治療窗口增大等現象。高達12-20個(gè)小分子的載藥量可以在一個(gè)抗體上同時(shí)攜帶兩種小分子藥物，高分子偶聯(lián)物也可以直接遞送小分子藥物，這些都為技術(shù)平臺的未來(lái)發(fā)展提供了充足空間。
世界上對于HER2低表達尚無(wú)有效藥物，而Mersana臨床一期的XMT-1522展現出了對HER2低表達乳腺癌的良好藥效。
從圖中可以看出，HER2低表達乳腺癌，使用XMT-1522 僅1mg/kg，60天內癌細胞基本消失；使用3mg/kg，60天內無(wú)復發(fā)。而做對比的已上市藥物，包括傳統ADC藥物Kadcyla，則效果相差甚遠。
美國的生物醫藥生態(tài)系統非常成熟，“小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上頭”。Mersana突出的ADC技術(shù)優(yōu)勢，早就受到了行業(yè)內資本和大藥企的關(guān)注。2012年，Mersana提交ADC專(zhuān)利申請后即完成了A輪融資，NEA、輝瑞、富達基金等投資了2700萬(wàn)美元。2014年，Mersana與武田和德國默克達成協(xié)議，授權他們使用Mersana的ADC技術(shù)平臺。2016年10月，世界ADC大會(huì )，Mersana的ADC技術(shù)平臺獲“Best ADC Platform Technology”（世界最佳ADC平臺技術(shù)）。同年，武田擴大了與Mersana的技術(shù)合作，達成11億美元的授權協(xié)議，并支付首付款4000萬(wàn)美元。2017年上市時(shí)，Mersana披露的已達成的授權協(xié)議合同額已達21億美元。
在新一代ADC技術(shù)的道路上，美國的Mersana并非獨行者和技術(shù)壟斷者。我國的諾靈生物醫藥科技（北京）有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“諾靈”）也掌握了高分子偶聯(lián)技術(shù)，其自主知識產(chǎn)權的技術(shù)平臺與Mersana相比，不但毫不遜色，而且在藥物代謝控制、藥物釋放方面更優(yōu)。諾靈的ADC平臺偶聯(lián)美國Immunomedics公司獨家使用的水溶性差、毒性最小的SN-38效果很好，這一點(diǎn)連Mersana也沒(méi)能做到。
除上述兩家公司外，目前尚未出現其他可以使用高分子偶聯(lián)物的ADC公司。畢竟，這項新技術(shù)出現時(shí)間不長(cháng)，而且在高分子偶聯(lián)物上做文章的難度很高。
傳統的ADC技術(shù)平臺，因為專(zhuān)利容易繞過(guò)，所以各藥企一窩蜂地追逐，產(chǎn)生了60多種臨床實(shí)驗的藥物。如同各藥企對當下熱門(mén)的PD-1和PD-L1的追逐，據說(shuō)已經(jīng)有100多種產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段了。這意味著(zhù)未來(lái)上市的藥物必然扎堆，贏(yíng)得市場(chǎng)80%利潤的只能是20%的產(chǎn)品。ADC藥物也如此，如果技術(shù)平臺的特性趨同，可供選擇的靶點(diǎn)和小分子藥物數量有限，上市后的競爭必然慘烈。新一代的ADC技術(shù)平臺基本成熟，相信這股ADC新勢力會(huì )給藥物研發(fā)帶來(lái)新的機遇。
