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近日奧地利生物技術(shù)公司Nabriva Therapeutics 宣布其新型抗生素lefamulin在一個(gè)社區獲得性細菌性肺炎（CABP）的三期臨床試驗中與莫西沙星比顯示非劣效。這個(gè)試驗招募551位中重度CABP患者，分別使用注射lefamulin（三天后可轉為口服）和莫西沙星。莫西沙星組患者如果懷疑有MRSA感染可以使用Linezolid，而lefamulin組只使用安慰劑。結果兩組病人應答率分別為87%和90%，達到12.5%%的非劣效標準。Lefamulin還有另一個(gè)三期臨床在進(jìn)行中，如果也是陽(yáng)性該藥明年可以申請優(yōu)先審批。受此消息影響Nabriva股票今天一度翻倍，最后以上揚30%收盤(pán)。
藥源解析
Lefamulin是一類(lèi)名為pleuromutilins天然產(chǎn)物的衍生物，1951年哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家發(fā)現了這類(lèi)天然產(chǎn)物。這類(lèi)物質(zhì)主要對革蘭氏陽(yáng)性菌有效，抗菌譜覆蓋常見(jiàn)皮膚、肺部感染。但這類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)卻進(jìn)展緩慢。諾華前身山多士最先開(kāi)始構效關(guān)系研究（Nabriva是從諾華分出的企業(yè)），并在1979年上市一個(gè)pleuromutilins類(lèi)獸用抗生素tiamulin。先從獸藥開(kāi)始是抗生素開(kāi)發(fā)的套路，但停在獸藥階段并不常見(jiàn)。直到2007年葛蘭素才上市了第一個(gè)人用pleuromutilins類(lèi)抗生素Retapumulin，也只是短期外敷。如果lefamulin將成為首個(gè)系統給藥的pleuromutilins類(lèi)抗生素，也是過(guò)去近40年繼Linezolid和daptomycin之后第三個(gè)新骨架抗生素。
為什么首次發(fā)現這類(lèi)物質(zhì)近70年后才有第一個(gè)系統給藥的藥物呢？現代制藥工業(yè)開(kāi)始于抗生素，除了磺胺、linezolid等少數合成抗生素（有些人認為合成物質(zhì)應該叫抗菌素而不是抗生素），多數抗生素是結構復雜的天然產(chǎn)物。這些化合物結構詭異，是細菌、真菌經(jīng)過(guò)數十億年你死我活爭奪有限資源過(guò)程高度優(yōu)化過(guò)的結構類(lèi)型。雖然早期抗生素的成功令制藥工業(yè)轉向內源性疾病，但是新型分子骨架越來(lái)越難找也是一個(gè)主要因素。早些年間很多大公司員工度假都要帶回當地的泥土以便公司尋找新型抗生素，環(huán)孢素就是這么發(fā)現的。另一個(gè)尋找抗生素的隊伍找到了帕拉霉素，最后導致PI3K、mTOR通路的發(fā)現（獲今年Lasker獎）。但新型抗生素的發(fā)現確實(shí)越來(lái)越難。基于靶點(diǎn)的研發(fā)模式對抗生素發(fā)現影響有限，多數結構類(lèi)型無(wú)法進(jìn)入細菌。
早期的幾個(gè)失敗也令這類(lèi)物質(zhì)背上惡名，這和CDK4/6抑制劑情況類(lèi)似。和大家一起哄抬物價(jià)的idea bubble比，這個(gè)情況可以算作idea bastard。另一個(gè)因素是pleuromutilins為萜烯。雖然那時(shí)候還沒(méi)有類(lèi)藥性概念，但這類(lèi)結構代謝不穩定、水溶性差、口服利用度低等缺陷也是比較明顯。Nabriva在優(yōu)化這類(lèi)本來(lái)就看著(zhù)不太友好的分子時(shí)又引入一個(gè)硫醚，顯示一定勇氣，但正是這個(gè)硫醚鏈接改善了藥代性質(zhì)。另外pleuromutilins只有三個(gè)官能團，估計對活性還很重要。所以結構改造比較困難，也可能是個(gè)因素。
雖然自從有了抗生素后耐藥菌就不斷出現，但對復雜天然產(chǎn)物的不斷改造總能令耐藥菌暫時(shí)得到控制。考慮到尋找新型抗生素的難度，這種微量創(chuàng )新顯然是風(fēng)險較小的策略。加上多種抗生素的存在，耐藥菌極少完全失控，所以微量創(chuàng )新也暫時(shí)可以持續。去年Cempra的一個(gè)大環(huán)內酯類(lèi)似物在CABP也顯示與莫西沙星的非劣性，但因為安全性疑問(wèn)被FDA拒絕。Paratek和Tetraphase的新型四環(huán)素也顯示在CABP的療效。但是這種體制內改造畢竟還與老藥有交叉耐藥，并且會(huì )增加細菌對該類(lèi)抗生素的耐藥壓力。去年美國發(fā)生首例mcr-1多粘菌素耐藥感染，更有一例對所有13類(lèi)抗生素都耐藥的超級感染案例。抗生素最后防線(xiàn)被攻破只是時(shí)間問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新型抗生素事不宜遲。
