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今天美國生物技術(shù)公司Alnylam宣布其RNAi藥物patisiran在一個(gè)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）三期臨床達到一級、二級終點(diǎn)，這是RNAi藥物首次在三期臨床達到主要臨床終點(diǎn)。這個(gè)名為Apollo的試驗招募225名患者，使用18個(gè)月一級終點(diǎn)mNIS+7和二級終點(diǎn)NorfolkQoL都顯著(zhù)下降，顯示該藥物不僅減緩疾病惡化，還可能在逆轉疾病。用藥組和安慰劑組退出率分別為7.4%和37.7%，也說(shuō)明用藥組療效顯著(zhù)。兩組死亡率分別為4.7%和7.8%，但似乎未達到統計顯著(zhù)。最重要的是patisiran似乎沒(méi)有遇到困擾RNA藥物的安全性問(wèn)題，當然具體數據還要在11月的會(huì )議才能公布。受此消息影響ALNY今天上揚52%，而競爭對手Ionis下滑9%。
藥源解析
FAP是一種罕見(jiàn)遺傳疾病，但發(fā)病較晚，通常成年以后才發(fā)病。這個(gè)病不僅嚴重影響生活質(zhì)量，而且也致死性很高，診斷后生存期低于15年。今天這個(gè)人群是FAP的一種，由轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在組織的蓄積。這種疾病很難用傳統藥物控制，而RNA藥物如patisiran和Ionis的反義核酸（ASO）藥物NEURO-TTR可以選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。當然現在正在興起的蛋白降解技術(shù)如Protac將來(lái)也可能治療這類(lèi)疾病。
RNAi是1998年發(fā)現的現象，2006年這個(gè)發(fā)現就獲得諾貝爾獎，這在現代很少見(jiàn)，今天的結果算是給諾獎委員會(huì )的冒進(jìn)一個(gè)交代。RNAi在研究中用的很多，但在臨床轉化上和其它新治療板塊如抗體、ASO、基因療法、細胞療法一樣經(jīng)歷了九九八十一難。早期以為RNAi選擇性高于傳統藥物，后來(lái)發(fā)現高選擇性的RNAi有、但得仔細找。10年前有人指出只有C9-11序列是真正特異性片段，其它20幾個(gè)核苷酸序列特異性很差。但是RNA藥物最大的技術(shù)障礙還不是選擇性，而是穩定性、免疫原性、過(guò)膜性、大規模生產(chǎn)等傳統藥物不怎么常遇到的問(wèn)題、以及衍生的遞送、安全性挑戰。
有效的化學(xué)修飾可以解決大部分上述問(wèn)題，但適當的劑型也很重要。Patisiran是個(gè)脂質(zhì)體劑型，這是早期靶向肝的一常用技術(shù)，但免疫原性較強，安全性較差。Patisiran雖然可能成為第一個(gè)上市RNAi藥物，但極有可能成為最后一個(gè)脂質(zhì)體劑型RNA藥物。去年Arrowhead也宣布將終止其疏水性EX1遞送系統的開(kāi)發(fā)。現在更多用的是一個(gè)叫做GalNAc的化學(xué)修飾，肝靶向效果很好，而且不必靜脈注射、皮下給藥即可，IV給藥是Patisiran和ASO藥物競爭的一個(gè)主要劣勢。PCSK9的RNAi藥物Inclisiran就是使用的這個(gè)技術(shù)。但這個(gè)技術(shù)也不是就沒(méi)問(wèn)題。去年ALNY的另一個(gè)FAP藥物revusiran在一個(gè)三期臨床中造成多人死亡被終止，今年一個(gè)血友病藥物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。
大藥廠(chǎng)早期曾對RNAi報以巨大希望，但隨著(zhù)這個(gè)新技術(shù)在臨床不可避免遇到各種坎坷，默沙東、羅氏、諾華等先后退出RNAi，去年葛蘭素終止了與Ionis的部分ASO項目。賽諾菲2014年開(kāi)始與ALNY合作開(kāi)發(fā)RNAi現在看是頗有遠見(jiàn)。最近諾華重返ASO領(lǐng)域，施貴寶也收購一些RNA資產(chǎn)。加上去年SMA藥物Nusinersen的上市和多個(gè)mRNA、microRNA企業(yè)的高調出現，今年更有針對RNA的小分子藥物公司Arrakis閃亮登場(chǎng)，RNA藥物成為下一類(lèi)主流藥物的條件似乎已經(jīng)開(kāi)始成熟。
來(lái)源：藥智網(wǎng)
