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就像臨床研究的風(fēng)險不可避免、受試者權益的保護不可能百分之百一樣，方案違背也是臨床研究過(guò)程中不可避免的。這種由人在人身上進(jìn)行的工作，就像是一件手工藝術(shù)品，不可能做到完全一致。例如，研究者的經(jīng)驗不同，同樣經(jīng)驗的研究者的工作狀態(tài)不同，判斷力也可能不同。受試者的病情更是千變萬(wàn)化。雖然有入選和排除標準來(lái)增強受試者的同質(zhì)性，但每個(gè)受試者不可能完全相同，就像兩個(gè)人不可能長(cháng)得完全相同一樣。
2 “方案違背”報告數量多少與研究質(zhì)量有直接關(guān)系嗎？為什么應該盡量多報？
現在很多研究者對方案違背比較敏感，不愿意對方案違背進(jìn)行報告，因為藥理機構對研究者有質(zhì)量方面的要求。如果方案違背太多，藥理機構可能會(huì )認為研究者在項目操作上存在質(zhì)量問(wèn)題。
實(shí)際上，報告方案違背數量的多少，與臨床研究質(zhì)量和研究者的水平?jīng)]有直接關(guān)系，而漏報重大方案違背才是真正的質(zhì)量問(wèn)題。
所以，對于方案違背應該盡量多報。研究者沒(méi)有必要去同申辦方爭論一個(gè)事件是否為方案違背或者是否要報告。對不能確定的情況，盡量按照方案違背進(jìn)行報告，反而是對研究者的保護。各臨床藥理機構也不應該對方案違背數量的多少進(jìn)行要求，關(guān)鍵要看方案違背的性質(zhì)和程度。
3 “方案豁免”在公司SOP層面就已經(jīng)被否定了，原因何在？
在臨床研究中還經(jīng)常遇到另外一種情況，那就是研究者希望獲得方案豁免。例如，研究者發(fā)現某受試者的實(shí)驗室檢查結果稍微超出入排標準一點(diǎn)點(diǎn)，沒(méi)有任何臨床意義，但根據入選和排除標準，這位受試者不能入組。在這種情況下，研究者往往會(huì )詢(xún)問(wèn)申辦方，看是否能夠進(jìn)行方案豁免。因為入組這一例不合格的受試者，對受試者的權益、安全性和臨床研究結果的可靠性沒(méi)有任何影響。
如果申辦方使用了CRO，那么這個(gè)豁免申請往往是先送到CRO的醫學(xué)監查員那里。而在筆者的職業(yè)生涯中，從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)一次CRO的醫學(xué)監查員批準了方案豁免的情況。因為CRO的醫學(xué)監查員沒(méi)有資格批準這樣的事情。但是，CRO的醫學(xué)監查員會(huì )將這個(gè)問(wèn)題反映給申辦方的醫學(xué)監查員，讓申辦方的醫學(xué)監查員進(jìn)行判斷。
在十多年前，一些公司還制定了方案豁免的標準操作程序（SOP）。一旦出現對受試者安全性和臨床研究結果的可靠性沒(méi)有影響的實(shí)驗室檢查異常，研究者申請入選該受試者，醫學(xué)監查員同意以后，入選該受試者，并進(jìn)行有關(guān)的記錄。
但是，歐盟和美國FDA反對這種做法，現在大多數公司都不再有這個(gè)SOP了。也就是說(shuō)，從SOP的層面就對方案豁免進(jìn)行了否定。對于所有不符合入選和排除標準的情況，哪怕只是一點(diǎn)點(diǎn)毫無(wú)關(guān)系的實(shí)驗室檢查異常，都不能入選。在這一點(diǎn)上，沒(méi)有商量的余地。
4 醫學(xué)監查員為什么只有否定權、沒(méi)有特批權？
申辦方的醫學(xué)監查員往往會(huì )參與受試者入組合格性的判斷。例如，項目相關(guān)的程序規定，研究者將通過(guò)篩選的受試者資料（隱去受試者身份信息）發(fā)給醫學(xué)監查員，由醫學(xué)監查員來(lái)判斷是否可以入組該受試者。有時(shí)醫學(xué)監查員收到的受試者資料顯示受試者有某實(shí)驗室檢查不符合入排標準，但是對受試者安全性和臨床研究結果沒(méi)有影響，同時(shí)考慮到入組的速度，醫學(xué)監查員就批準了該受試者的入組。
事實(shí)上，這是醫學(xué)監查員對自己角色的誤解。因為醫學(xué)監查員只有否定權，沒(méi)有特批權，也就是“從嚴不從松”。在對受試者入選的審批方面，醫學(xué)監查員的角色是仔細核對入排標準，發(fā)現被研究者疏忽的地方。例如，受試者在某一點(diǎn)上不符合入選標準，但是研究者沒(méi)有注意到，醫學(xué)監查員指出來(lái)，并拒絕該受試者的入組，這是可以的。如果事先發(fā)現受試者有一點(diǎn)不符合入排標準，但考慮到對受試者的安全性和臨床研究結果的可靠性沒(méi)有影響，而特批受試者的入組，則是不可以的。
5 什么情況可以進(jìn)行“方案增補”？如何操作？
但是，如果某個(gè)問(wèn)題比較普遍，導致一個(gè)并不重要的指標影響到了入組速度，就應該進(jìn)行“方案增補”。增補的方案報倫理委員會(huì )批準后（在有的國家還需要報告給藥政管理部門(mén)）正式生效，再按照新的方案來(lái)實(shí)施，就沒(méi)有問(wèn)題了。
有時(shí)，因為方案增補需要一個(gè)比較長(cháng)的審批過(guò)程，項目組又希望立刻更改入排標準以方便受試者入組。對這種情況，有一種做法是，先做一個(gè)方案的簡(jiǎn)單說(shuō)明，報倫理委員會(huì )批準，并承諾方案增補正在進(jìn)行之中。如果倫理委員會(huì )批準了，可以按照倫理委員會(huì )批準的說(shuō)明進(jìn)行。一旦方案增補完成，立刻再報倫理委員會(huì )批準。不管怎樣，都要事先得到倫理委員會(huì )的批準。
如果臨床研究過(guò)程中已經(jīng)出現醫學(xué)監查員批準了不符合條件的受試者入組的情況，就需要按照“方案違背”進(jìn)行報告，例如需要報告給倫理委員會(huì )。這時(shí)可能出現本文開(kāi)頭出現的情況，研究者認為這是申辦方的醫學(xué)監查員批準的，不是研究者的責任，所以不同意報告方案違背。而這是一種誤解，報了總比不報好。況且同倫理的溝通是研究者的職責，遵照方案開(kāi)展研究，也是研究者的職責。如果一個(gè)方案違背對受試者的權益和安全性沒(méi)有影響，對臨床研究的結果沒(méi)有影響，就不一定會(huì )影響到對臨床研究的整體評估。因為方案違背是不可避免的，沒(méi)有方案違背的臨床研究是不存在的。
