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自2015年起，我國開(kāi)啟了藥品 審評審批制度深度改革的進(jìn)程，“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)”成為改革的五大目標之一。 2018 年年底前，完成 2007 年 10 月 1 日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評價(jià)，成為第一階段的具體 任務(wù)。2016 年3月，國家食品藥品監督管理總局轉發(fā)國務(wù)院辦公廳發(fā)布 的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，一致性評價(jià)的大幕正式拉開(kāi)。
實(shí)現對原研藥品的臨床替代、降低整體藥品價(jià)格水平，開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，被社會(huì )各方寄予厚望。但專(zhuān)家在采訪(fǎng)中表示，仿制藥一致性評價(jià)并不是看上去那么簡(jiǎn)單。
何為原研藥和仿制藥
從藥物研發(fā)的角度，可以將市場(chǎng)上的藥品簡(jiǎn)單分為原研藥與仿制藥。
溫州醫科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教授朱新波介紹，原研藥是指經(jīng)過(guò)對成千上萬(wàn)種化合物層層篩選，并經(jīng)過(guò)嚴格 的臨床前和臨床試驗驗證才得以 獲準 上市的原創(chuàng )性新藥；其研發(fā)通常需要 花費10年左右的時(shí)間和10億美元左 右的投入。仿制藥則是與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應證，但在形狀、釋放機制、非活性成分等方面可以有所不同的仿制品。
在專(zhuān)利保護期內，原研藥通常價(jià)格比較昂貴，以此為廠(chǎng)家提供經(jīng)濟上的投資回報，同時(shí)鼓勵其繼續研究推 出新的藥品。由于原研專(zhuān)利藥高昂的 價(jià)格帶來(lái)了較大的醫療費用負擔，原研藥專(zhuān)利過(guò)期后，各國政府都會(huì )積極推動(dòng)和鼓勵仿制藥投放市場(chǎng)。
專(zhuān)家表示，在制藥工業(yè)發(fā)達的美國，仿制藥的審批政策也經(jīng)歷了由松到緊再到適度的探索過(guò)程。1962以前，仿制藥品可完全基于已出版的醫藥科學(xué)文獻進(jìn)行研發(fā)和報請審批，同樣產(chǎn)生了不少質(zhì)量低下的仿制藥品；1962 年后，藥品監管部門(mén)要求仿制藥同原研藥一樣開(kāi)展安全性和有效 性臨床試驗，大大抬高了仿制藥的開(kāi) 發(fā)生產(chǎn)成本，導致藥品品種減少、價(jià)格上升。
“仿制藥的開(kāi)發(fā)審批不能太容易也不能太難，最后終于找到了適中的辦法。”朱新波介紹，1984年，美國頒 布《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期恢復法》（Hatch-Waxman 修正案），創(chuàng )造了仿制藥現代審批體系，規定了仿制藥無(wú)需重復原研藥的一系列臨床試驗，僅需證明仿制藥與參照藥品的生物等效性。該修正案被視為現代仿制藥工業(yè)的里程碑。“Hatch-Waxman修正案的主要目的是為了平衡兩個(gè)重要公共政策的目標，既要保證鼓勵原研藥廠(chǎng)家開(kāi)發(fā)更多有價(jià)值的新藥；同時(shí)保證其仿制品能夠迅速上市，使消費者從中受益。”
國產(chǎn)仿制藥差距在哪里
新一輪醫改啟動(dòng)以來(lái)，我國逐漸建立了覆蓋全民的基本醫療保障體系，隨著(zhù)醫保保障水平的不斷提高，醫療衛生費用支出也在快速逐年遞增，給醫保基金的安全運行和患者個(gè)人負 擔都帶來(lái)不小的壓力。
“在這種現實(shí)下，鼓勵仿制藥對 原研藥的臨床替代就顯得很有意 義。但我國生產(chǎn)的仿制藥實(shí)在有些 不堪重任。”朱新波表示，我國的仿制藥審批同樣經(jīng)歷了一段曲折的歷程。現有的近 19 萬(wàn)張藥品生產(chǎn)批準 文號中 ，2002年 ~2006年批準了90%以上，“瘋狂審批背后必然是藥 品質(zhì)量的低下”。朱新波表示，我國 2007 年前審批上市的仿制藥質(zhì)量堪憂(yōu)，主要原因就是在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，生物等效性（BE）這一最為關(guān)鍵的指標沒(méi)有做好。
專(zhuān)家表示，藥物吸收程度是BE試驗中的關(guān)鍵指標，只要仿制品的吸收程度能夠達到參照品的80%，即可 基本認定二者生物等效。因此，參比制劑的質(zhì)量直接影響B(tài)E試驗結果的 可靠性。按照此前的政策規定，參比 制劑一般應選擇國內已經(jīng)批準上市相 同劑型藥物中的原創(chuàng )藥，但也可考慮 選用已上市的主導產(chǎn)品。實(shí)際審批 中，符合我國藥品標準、已上市藥品均可成為仿制對象；為了節約成本，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)一般都會(huì )取仿制對象的下限進(jìn)行開(kāi)發(fā)審批“，假設第一個(gè)仿制藥 吸收程度可達原研藥的80%，第二個(gè)仿制藥以第一個(gè)仿制藥為仿制對象，那么其吸收程度與原研藥相比可能只有 64%”。以此類(lèi)推，藥品審評審批改革前，我國大部分國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量和療效可想而知。
專(zhuān)家坦言，目前我國生產(chǎn)的絕大多數藥物都是仿制藥，但絕大多數仿制藥都沒(méi)有對照原研制劑進(jìn)行一致性評價(jià)。
一致性評價(jià)的重點(diǎn)是什么
由于大多數仿制藥的質(zhì)量和療效 遠不及原研藥，本身就造成一定醫療 費用的浪費；而且，仿制藥的“不爭氣” 也使其很難對原研藥的臨床使用和價(jià) 格形成有效挑戰，即使已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利期的原研藥，依然可以在我國保持原有的銷(xiāo)售價(jià)格。
為此，我國自 2015 年開(kāi)始，拉開(kāi)了藥品審評審批改革大幕，將仿制藥由現行的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，其審評審批要以原研藥作為參比制劑。對于市場(chǎng)上存量巨大的已上市仿制藥，按照與原研藥質(zhì)量和生物等效性一致的原則，分期分批進(jìn)行一致性評價(jià)。
華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院藥品政策與管理研究中心陳昊表示，由于仿制藥短期內還難以對原研藥形成全面、真正的挑戰，我國藥品領(lǐng)域存在 一定程度的價(jià)格虛高也是不爭的事實(shí)，“因此通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)促使藥品市場(chǎng)形成充分競爭，進(jìn)而降低藥品價(jià)格，被很多人寄予厚望”。但陳昊認為，仿制藥一致性評價(jià)的首要任務(wù)還是要淘汰那些事實(shí)上不合格的藥品，其可能帶來(lái)的競爭和降價(jià)效應不應被過(guò)分強調“，更不能讓審評過(guò)程因此而摻水，否則就失去了一致性評價(jià)的意義”。
陳昊強調，開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)“，眼睛不能只盯著(zhù)產(chǎn)品本身，為了通過(guò)一致性評價(jià)而生產(chǎn)一 批高質(zhì)量的藥品并不難，更值得關(guān)注 的是藥品生產(chǎn)背后的一整套質(zhì)量管理體系建設，仍然需要監管部門(mén)按照新的法規要求加強監管，堅決避免一致性評價(jià)淪為‘一次性評價(jià)’，促使全行業(yè)全面對標高標準、高要求，促使行業(yè)自律文化的真正形成”。
如何正確理解BE試驗
朱新波介紹，一般藥物的 BE 試 驗，按照兩制劑、兩順序、兩周期、單 次、交叉的原則來(lái)設計。大多通過(guò)招 募一定數量的健康受試者，先后服用 參比制劑和仿制品，在規定的時(shí)間節 點(diǎn)檢測血藥濃度等各種參數。將相關(guān)數據代入軟件后，對比二者的溶出度 曲線(xiàn)等指標進(jìn)行評價(jià)。
“事實(shí)上，BE試驗本身也具有一 定的天然缺陷。”朱新波表示，為了合理控制仿制藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)成本，只 能假設生物等效性是藥品安全性和有 效性的一個(gè)良好替代指標，同時(shí)假設 在健康人群中取得的研究數據等同于 真實(shí)世界的患者研究。
根據我國藥品監管相關(guān)規定，未在國內外上市的創(chuàng )新藥，應進(jìn)行臨床試驗，試驗組最低病例數要求為 I 期臨床試驗20例~30例、II期臨床試驗 100 例、III 期臨床試驗 300 例、IV 期 臨床試驗2000 例。而仿制藥進(jìn)行審批注冊時(shí)需進(jìn)行 BE 試驗，試驗參與人數要求為18例~24例。
根據 BE試驗受試者選擇原則，年齡應在18周歲以上，涵蓋一般人群特征。如果藥物主要適用于老年人 群，則應盡可能多地入選60歲及以上的老年受試者“。出于受試者安全的考慮，現實(shí)中很少有 BE 試驗入組老年 人；兒童更是不允許被作為受試者。”朱新波表示，由于種種原因，大學(xué)生已經(jīng)成為 BE 試驗的“主力軍”，科研模式代替了臨床模式，是 BE 試驗天然存在的學(xué)術(shù)漏洞，這也決定了BE試驗與真實(shí)世界的藥物使用情況存在一定差異。
仿制藥替代需要警惕什么
“仿制藥在健康受試者體內進(jìn)行的BE研究，無(wú)法替代臨床患者的藥代動(dòng)力學(xué)數據，特別是對于特殊人群，如器官移植患者、有合并癥的患者及多種藥物聯(lián)合應用的患者等。”朱新波表示，由于藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度的差異可能被較少的樣本數和較大的個(gè)體誤差所掩蓋，在此類(lèi)實(shí)驗之外的差異不易發(fā)現。
朱新波表示，除了BE試驗本身的局限性之外，還有不少問(wèn)題也會(huì )導致仿制藥與原研藥臨床療效上的差異。 比如，改變生產(chǎn)工藝路線(xiàn)后產(chǎn)生新的、 不能確證的相關(guān)物質(zhì)可能帶來(lái)療效影響，在原料合成及制劑工藝過(guò)程中引起的晶型變化也可產(chǎn)生藥效改變，而且輔料的相互作用也比較難以察覺(jué)。
“工藝、質(zhì)量控制和晶型達不到一定標準的仿制藥不能很好地改善患者 癥狀，延長(cháng)生存時(shí)間，反而可能延誤患 者病情，使病人錯過(guò)最佳治療時(shí)間，失去改善生活質(zhì)量的機會(huì )。”朱新波介紹，有鑒于此，世界各國對于仿制藥替 代原研藥都有不同的政策態(tài)度。在英國、法國、意大利等國家，如果醫生開(kāi)具的處方為原研藥，則不允許以仿制藥替代。
朱新波認為，在大多數常規情況下，通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥可以替代原研藥使用，但也存在不適合替代的特殊情況“。病情危急的患者用藥，毒性較大等治療指數狹窄的藥物，血液病、心腦血管疾病、嚴重感染等疾病中病情不易控制的患者，老年人、兒童、孕婦等高危患者群體，在這些情景下，以仿制藥替代原研藥需要格外謹慎。”
“仿制藥和原研藥的片劑硬度、溶出度、輔料及制備工藝上有一定差別，這些影響因素在健康人體內可能未得到體現；但在老年患者中，由于生理機 能的退化和疾病的影響，不同制劑在 體內的過(guò)程可能會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)性差別。” 朱新波特別強調，由于老年患者體內代謝能力下降，且經(jīng)常使用多種藥物，評價(jià)仿制藥和原研藥的生物等效性就顯得十分困難。“在美國，已有專(zhuān)家向藥品監管部門(mén)建議，在大量老年患者中進(jìn)行BE研究之前，不宜在治療中隨意將仿制藥替代原研藥。”
