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關(guān)于公開(kāi)征求《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定（征求意見(jiàn)稿）》等2個(gè)文件意見(jiàn)的通知
摘錄：總經(jīng)辦 王帥帥 2020年5月23日
發(fā)布日期：20200522
來(lái)源：國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心 官網(wǎng) 2020年5月22日
為落實(shí)《藥品注冊管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第27號）有關(guān)藥品注冊核查的規定，明確藥品注冊核查實(shí)施的原則、程序、時(shí)限和要求，核查中心起草了《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定（征求意見(jiàn)稿）》和《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見(jiàn)稿）》。現公開(kāi)征求意見(jiàn)，歡迎社會(huì )各界提出寶貴意見(jiàn)和建議并及時(shí)反饋。征求意見(jiàn)時(shí)限為2020年5月22日至6月7日。
請填寫(xiě)意見(jiàn)反饋表并發(fā)至以下聯(lián)系郵箱，并在郵件主題中注明“修訂意見(jiàn)”。
聯(lián)系人：王元
聯(lián)系郵箱：pai@cfdi.org.cn
感謝您的參與和大力支持。
附件：
附件1 藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定（征求意見(jiàn)稿）.docx
附件2 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見(jiàn)稿）
附件2-1 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（征求意見(jiàn)稿）.docx
附件2-2 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）.docx
附件2-3 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物II、III期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）.docx
附件2-4 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)）（征求意見(jiàn)稿）.docx
附件3 《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明.docx
附件4 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明.docx
附件5 意見(jiàn)反饋表.xlsx
國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心
2020年5月22日
附件1
藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定
（征求意見(jiàn)稿）
第一章 總則
第一條【目的與依據】為加強和規范藥品注冊核查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)注冊核查）工作,強化注冊核查與審評工作的銜接,保證注冊核查工作質(zhì)量和效率,根據《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》，制定本規定。
第二條【范圍】國家藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)國家局）組織對在境內開(kāi)展的藥品研制、生產(chǎn)現場(chǎng)注冊核查適用本規定。省級藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)省級局）開(kāi)展注冊核查可參照本規定執行。
第三條【定義】注冊核查是指為核實(shí)藥品注冊申報資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等，對研制現場(chǎng)和生產(chǎn)現場(chǎng)開(kāi)展的核查活動(dòng)，以及必要時(shí)對藥品注冊申請所涉及的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應商或者其他受托機構開(kāi)展的延伸檢查活動(dòng)。
第四條【核查類(lèi)別】按照核查環(huán)節，注冊核查分為藥品注冊研制現場(chǎng)核查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)研制現場(chǎng)核查）和藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)生產(chǎn)現場(chǎng)核查）。
研制現場(chǎng)核查是指藥品監督管理部門(mén)對所受理藥品注冊申請的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認申報資料真實(shí)性、一致性的過(guò)程。包括藥學(xué)研制現場(chǎng)核查、藥理毒理學(xué)研制現場(chǎng)核查和藥物臨床試驗現場(chǎng)核查。
生產(chǎn)現場(chǎng)核查是指藥品監督管理部門(mén)對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量驗證、生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認其是否與核定的或申報的原輔料來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、檢驗方法和質(zhì)量標準、穩定性研究等相符合，以及是否具備商業(yè)化生產(chǎn)條件的過(guò)程。
本規定所指的藥品注冊檢驗抽樣是指藥品監督管理部門(mén)在注冊核查過(guò)程中進(jìn)行的取樣、封樣和通知檢驗。
第五條【有因檢查】按照啟動(dòng)原因，注冊核查分為常規核查和有因檢查。針對國家藥品監督管理局藥品審評中心（簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）在審評過(guò)程中，發(fā)現申報資料真實(shí)性存疑或者有明確線(xiàn)索舉報等，需要現場(chǎng)核實(shí)的，核查中心組織開(kāi)展針對性有因檢查，必要時(shí)進(jìn)行抽樣檢驗。
第六條【監管方職責】國家局主管藥品注冊管理工作，監督管理注冊核查工作，督促省級局對注冊核查期間發(fā)現的重大問(wèn)題和風(fēng)險進(jìn)行調查處置。
藥審中心負責根據注冊申請風(fēng)險等級啟動(dòng)注冊核查。
國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心)組織全國核查資源實(shí)施注冊核查，對注冊核查情況進(jìn)行審核，按照判定原則對核查結果進(jìn)行判定，送交藥審中心；對于注冊核查中發(fā)現的問(wèn)題轉送省級局，重大問(wèn)題和風(fēng)險報送國家局。
省級局負責對本行政區域內注冊核查發(fā)現問(wèn)題的整改情況進(jìn)行監督落實(shí)，對涉嫌違法違規行為進(jìn)行調查處置。
第七條【申請人義務(wù)】藥品注冊申請人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）應當保證提交材料的真實(shí)、準確、完整、可追溯，并具備藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件。申請人及被核查單位應當配合核查工作，在規定時(shí)限內接受注冊核查。
第八條【檢查員權利與義務(wù)】檢查員依法對被核查單位相關(guān)品種注冊研制、生產(chǎn)的情況進(jìn)行核查。
檢查員應嚴格遵守國家法律法規和工作紀律，與申請人和核查對象不存在利益沖突，核查期間認真履行職責，公正廉潔地從事注冊核查工作。對被核查單位提供的資料、信息負保密責任。
第二章 核查實(shí)施原則
第九條【基本工作原則】注冊核查遵循公開(kāi)、公平、公正的原則，以臨床價(jià)值為導向，鼓勵研究和創(chuàng )制新藥，積極推動(dòng)仿制藥的發(fā)展。
第十條【注冊核查定位】注冊核查由藥審中心基于藥品注冊申請風(fēng)險等級判定后啟動(dòng)，是基于申請人藥品注冊申請啟動(dòng)的核查事項，注冊核查工作圍繞該注冊申請事項申報資料中涉及的研制內容展開(kāi)。
在國家局協(xié)調下，核查中心與藥審中心根據注冊申請數量、核查能力實(shí)際情況，共同確定年度核查數量及核查比例。
第十一條【局內部溝通】核查中心與藥審中心、藥品檢驗等機構建立與審評、檢驗的工作銜接機制，并加強溝通和交流，共同協(xié)調、研究和解決注冊核查工作中出現的問(wèn)題。
注冊核查組織實(shí)施期間，核查中心可與藥審中心就核查對象、核查內容和核查重點(diǎn)進(jìn)行溝通和調整；核查中心可就現場(chǎng)發(fā)現問(wèn)題等與藥審中心相關(guān)人員進(jìn)行討論。
第十二條【核查質(zhì)量管理體系】核查中心建立注冊核查相關(guān)質(zhì)量管理體系，制定注冊核查的標準操作程序及相應的《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則》，對檢查員進(jìn)行培訓，建立注冊核查檢查員庫，規范注冊核查有關(guān)工作。
第十三條【核查組織多樣性】核查中心可根據注冊核查的要求，結合品種特點(diǎn)、核查對象特點(diǎn)和注冊風(fēng)險等級等因素，采取多種模式和方法組織注冊核查。核查中心可選擇一個(gè)或多個(gè)核查對象、核查地點(diǎn)，采用實(shí)地核查或資料核查，選擇全部或部分核查要點(diǎn)，針對全部或部分重點(diǎn)工序動(dòng)態(tài)生產(chǎn)或非動(dòng)態(tài)條件，組織開(kāi)展注冊核查。
有因檢查一般圍繞檢查發(fā)起的原因開(kāi)展，可不提前通知申請人和被核查單位。
核查中心可根據工作需要，要求申請人在核查前向核查中心提交有關(guān)資料，用于研究和確定核查組織的模式和方法。
第十四條【同步上市前GMP檢查】對于省級局確定需要在注冊核查期間開(kāi)展上市前藥品GMP檢查的，核查中心協(xié)調相關(guān)省級局與藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查同步實(shí)施。同步實(shí)施的工作模式、組織協(xié)調機制由核查中心另行制定。
第十五條【核查總體要求】核查中心基于以下要求，開(kāi)展注冊核查：
（一）【真實(shí)性】申請人及研制機構和單位應當誠實(shí)守信，禁止任何虛假行為；申報資料與原始資料的真實(shí)可靠完整；
（二）【一致性】申請人用于評價(jià)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的申報資料內容和研究數據，應當與原始研究資料記載一致；相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)應與申報資料一致；
（三）【商業(yè)化生產(chǎn)條件】商業(yè)規模生產(chǎn)工藝驗證和現場(chǎng)核查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的生產(chǎn)，應當在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)上按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求組織生產(chǎn)。現場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的批量，原則上應與商業(yè)規模生產(chǎn)工藝驗證批量或擬定的商業(yè)化上市生產(chǎn)批量一致。
第十六條【有限責任】核查報告、核查結果僅針對該次核查范圍和內容，不覆蓋該注冊申請全部注冊申報資料中涉及的研制行為的評價(jià)，申請人應當遵守法律、法規、規章、標準和規范，保證藥品研制全過(guò)程信息真實(shí)、準確、完整和可追溯。
第十七條【優(yōu)先原則】屬于特別審批、優(yōu)先審評審批品種予以?xún)?yōu)先安排注冊核查。
第十八條【信息公開(kāi)原則】核查中心向申請人公開(kāi)注冊核查過(guò)程，提供可查詢(xún)的核查工作進(jìn)度和結論等信息。
核查中心向申請人和被核查單位所在地省級局公開(kāi)現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題和建議。
第十九條【溝通交流機制】申請人在注冊核查前，可以就重大事項進(jìn)行溝通交流。根據工作需要，核查中心在注冊核查過(guò)程中和核查查后可組織與申請人的溝通交流。
第二十條【專(zhuān)家咨詢(xún)制度】核查中心根據工作需要建立專(zhuān)家咨詢(xún)制度，在注冊核查過(guò)程中就重大疑難問(wèn)題聽(tīng)取專(zhuān)家意見(jiàn)。
第二十一條【新模式的探索】核查中心基于國家局藥品品種檔案和安全信用檔案等信息，積極探索基于風(fēng)險的核查模式的建立；基于信息化管理手段的發(fā)展，積極探索遠程核查方式的應用。
第三章 核查基本程序
第一節 核查任務(wù)的接收
第二十二條【核查任務(wù)接收】核查中心對藥審中心發(fā)起的注冊核查任務(wù)進(jìn)行確認，核對注冊核查任務(wù)及所附注冊核查用資料。
對于核查對象明確、核查重點(diǎn)清晰、與核查重點(diǎn)相關(guān)的資料齊全完整的,予以接收；
對于不符合注冊核查任務(wù)接收條件的，待藥審中心完善并符合接收條件后，予以接收。
第二十三條【核查序列及告知】對于接收的注冊核查任務(wù)，核查中心按照任務(wù)接收確認時(shí)間順序分別建立藥理毒理學(xué)研制、藥物臨床試驗、藥學(xué)研制、生產(chǎn)現場(chǎng)核查序列，統籌安排現場(chǎng)核查。
確認接收的核查任務(wù)通過(guò)核查中心網(wǎng)站告知申請人。
第二節 核查計劃的制定
第二十四條【制定核查計劃】核查中心根據藥審中心提出的核查對象和核查重點(diǎn)，確定核查地點(diǎn)，綜合可協(xié)調組織的資源等情況，制定核查計劃。
需進(jìn)行生產(chǎn)現場(chǎng)核查的，申請人還應當在規定時(shí)限內，進(jìn)行生產(chǎn)現場(chǎng)核查確認，向核查中心報送藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查確認表，明確可接受生產(chǎn)現場(chǎng)核查的情況，并確認在規定的現場(chǎng)核查時(shí)限內的關(guān)鍵和主要生產(chǎn)工序的生產(chǎn)安排。
第二十五條【核查時(shí)間】核查中心在審評時(shí)限內，組織實(shí)施注冊核查工作，確定核查時(shí)間,通知申請人和被核查單位接受現場(chǎng)核查。需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的，還應結合申請人動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排確定生產(chǎn)現場(chǎng)核查時(shí)間。
第二十六條【核查組】核查組應當由2名以上具備藥品檢查員資格的人員組成,實(shí)行組長(cháng)負責制。根據核查品種的具體情況,可有相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家參與注冊核查。
參加注冊核查的人員應當簽署無(wú)利益沖突聲明、檢查員承諾書(shū);所從事的注冊核查活動(dòng)與其可能發(fā)生利益沖突的,應當主動(dòng)提出回避。
第二十七條【觀(guān)察員】被核查單位所在地省級局選派1名藥品監督管理人員作為觀(guān)察員協(xié)助注冊核查工作，并負責交接核查組現場(chǎng)移交的涉嫌違法違規等問(wèn)題，負責將注冊核查發(fā)現的問(wèn)題轉送給省級局。
第三節 現場(chǎng)核查的實(shí)施
第二十八條【核查方案】核查中心實(shí)施現場(chǎng)核查前根據核查重點(diǎn)，基于風(fēng)險原則制定核查方案。核查方案內容包括:被核查單位基本情況、核查品種、核查目的、核查依據、現場(chǎng)核查時(shí)間、日程安排、核查內容、核查組成員等。
第二十九條【配合義務(wù)】申請人應當協(xié)調與藥品研制、生產(chǎn)、注冊申請相關(guān)單位及所涉及的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應商或者其他受托機構按要求接受現場(chǎng)核查，必要時(shí)協(xié)調組織部分核查相關(guān)人員、設施設備和材料到指定地點(diǎn)接受核查。
被核查單位應配合核查組工作，開(kāi)放相關(guān)場(chǎng)地，及時(shí)提供核查所需的文件、記錄、電子數據等，如實(shí)回答核查組的詢(xún)問(wèn)，保證所提供的資料真實(shí)。被核查單位應當選派相關(guān)人員協(xié)助核查組工作。
第三十條【核查組權利】在注冊核查工作中，核查組有權對藥品注冊相關(guān)的單位和機構、人員、設施設備、管理要求等進(jìn)行核查，進(jìn)入研制、生產(chǎn)及其他核查相關(guān)場(chǎng)地，調閱相關(guān)資料，詢(xún)問(wèn)相關(guān)人員。
對于現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題，核查組有權根據實(shí)際情況采取但不僅限于復印、拍照、攝像等方法收集相關(guān)證明性材料。
第三十一條【首次會(huì )議】現場(chǎng)核查開(kāi)始時(shí)，核查組應當主持召開(kāi)首次會(huì )議，向申請人和被核查單位出示授權證明文件,通報核查人員組成、核查目的和范圍、核查日程，聲明檢查注意事項及檢查紀律等,告知被核查單位的權利和義務(wù)。
被核查單位應當向核查組介紹核查品種在本單位開(kāi)展的研究、生產(chǎn)等情況，明確核查現場(chǎng)負責人。
第三十二條【核查執行總體要求】核查組應當按照核查方案的要求，根據核查要點(diǎn)，實(shí)施現場(chǎng)核查，詳細記錄核查時(shí)間、地點(diǎn)、核查內容、發(fā)現的問(wèn)題；核查組可以根據現場(chǎng)核查的情況，基于風(fēng)險評定原則，調整核查實(shí)施方案，對于延長(cháng)或縮短核查時(shí)間、增加或減少核查對象等調整情況，需報核查中心批準后執行。
第三十三條【抽樣】藥品審評過(guò)程中啟動(dòng)有因檢查時(shí)，需要由核查組抽取樣品進(jìn)行檢驗的，核查組按照藥品抽樣的有關(guān)要求,抽取樣品并封樣,按要求送交藥品檢驗機構進(jìn)行樣品檢驗。
現場(chǎng)核查過(guò)程中認為有必要進(jìn)行樣品檢驗的，核查組按照藥品抽樣的有關(guān)要求,抽取樣品并封樣，同時(shí)在核查報告中描述抽樣情況，樣品按要求送交藥品檢驗機構進(jìn)行樣品檢驗。
第三十四條【嚴重風(fēng)險處置】核查組發(fā)現有嚴重風(fēng)險的,應當及時(shí)采取必要措施控制風(fēng)險；核查組應對相關(guān)證明性材料進(jìn)行保存，并立即報告核查中心；核查中心經(jīng)研判后認為確實(shí)存在風(fēng)險的，應當立即向國家局進(jìn)行報告，同時(shí)通知核查組向省級局移交相關(guān)證明性材料進(jìn)行調查處置。
省級局應組織對現場(chǎng)核查期間發(fā)現的被核查品種及其他已上市產(chǎn)品的重大問(wèn)題和風(fēng)險進(jìn)行調查處置。
第四節 核查報告的撰寫(xiě)
第三十五條【核查報告及核查結論】核查組應對現場(chǎng)核查情況進(jìn)行討論匯總，提出現場(chǎng)核查綜合評定意見(jiàn)，并依據核查結果判定原則，作出現場(chǎng)核查結論，撰寫(xiě)形成現場(chǎng)核查報告。現場(chǎng)核查報告應對現場(chǎng)核查過(guò)程與結果進(jìn)行描述，并具備準確性、公正性、完整性和邏輯性等基本要素，必要時(shí)，應附所需的支持性證明材料。
第三十六條【核查發(fā)現的問(wèn)題】針對現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題或缺陷,核查組應形成現場(chǎng)核查問(wèn)題表。
第三十七條【末次會(huì )議】現場(chǎng)核查結束前，核查組應當主持召開(kāi)末次會(huì )議，由核查組組長(cháng)向被核查單位反饋現場(chǎng)核查情況，通報現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題。
被核查單位應對核查組反饋的情況進(jìn)行確認，有異議的，可提出不同意見(jiàn)、作出解釋和說(shuō)明。核查組應就此予以進(jìn)一步核實(shí)，并結合核實(shí)情況對現場(chǎng)核查報告、現場(chǎng)核查問(wèn)題表相關(guān)內容進(jìn)行必要調整。
現場(chǎng)核查報告應經(jīng)核查組全體成員、觀(guān)察員簽名。
現場(chǎng)核查問(wèn)題表應經(jīng)核查組全體成員、觀(guān)察員、被核查單位負責人簽名，并加蓋被核查單位公章。
被核查單位拒絕簽字蓋章的,核查組應當在現場(chǎng)核查報告中予以注明。被核查單位應就拒絕簽字蓋章情況另行書(shū)面說(shuō)明，由被核查單位負責人簽字，并加蓋被核查單位公章。
現場(chǎng)核查結束后，除取得的支持性證明材料外,核查組應將其他材料退還被核查單位。
第三十八條【核查報告和問(wèn)題表送交】核查組應當按照要求在規定時(shí)限內，將現場(chǎng)核查報告、現場(chǎng)核查問(wèn)題表及相關(guān)資料報送核查中心。
現場(chǎng)核查問(wèn)題表應交被核查單位,并交觀(guān)察員送相關(guān)省級局。
第五節 核查報告的審核
第三十九條【審核】核查中心應當根據核查結果判定原則,對現場(chǎng)核查報告進(jìn)行審核。
綜合考慮品種的類(lèi)別、發(fā)現問(wèn)題的性質(zhì)、嚴重程度，認為能夠按照核查結果判定原則對核查結論進(jìn)行明確判定的,直接作出核查審核結論。
認為現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題影響核查結論判定的，核查中心應當書(shū)面要求申請人對相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行反饋或提交解釋說(shuō)明,審核后作出核查審核結論。
對于各類(lèi)現場(chǎng)核查分別涉及多個(gè)核查對象和場(chǎng)地的，核查中心應綜合對所涉及所有核查對象和場(chǎng)地的現場(chǎng)核查結果，作出最終核查審核結論。
必要時(shí)，核查中心可組織赴現場(chǎng)核實(shí)。
第四十條【專(zhuān)家會(huì )審】如遇復雜或有爭議的問(wèn)題，核查中心可召開(kāi)注冊核查專(zhuān)家會(huì )審會(huì )，根據需要組織核查、審評、檢驗等方面的專(zhuān)家進(jìn)行論證。核查中心應當綜合會(huì )審情況作出核查審核結論。
第六節 核查結果的處置
第四十一條【審核結論告知】核查中心將核查審核結論告知申請人。
第四十二條【核查結果報送】核查中心將現場(chǎng)核查報告和核查審核結論等材料按要求在規定時(shí)限內，送交藥審中心。
第四十三條【發(fā)現問(wèn)題的處理】對于現場(chǎng)核查發(fā)現的問(wèn)題，申請人或被核查單位應進(jìn)行整改并組織形成整改報告，報送被核查單位所在地省級局審核。
第七節 時(shí)限要求
第四十四條【核查基本時(shí)限】藥審中心在藥品注冊申請受理后40日內通知核查中心和申請人進(jìn)行注冊核查；核查中心原則上在審評時(shí)限屆滿(mǎn)40日前完成注冊核查并反饋藥審中心。
正常審評程序的注冊核查工作時(shí)限一般為120工作日。
申請人應當在收到藥審中心核查告知之日起80日內接受現場(chǎng)核查。
進(jìn)行生產(chǎn)現場(chǎng)核查的，申請人應當在收到藥審中心生產(chǎn)現場(chǎng)核查相關(guān)告知之日起20日內，向核查中心確認生產(chǎn)現場(chǎng)核查事項；納入優(yōu)先審評審批程序的，申請人應當于15日內，向核查中心確認生產(chǎn)現場(chǎng)核查事項。
需要提前通知的，核查中心于現場(chǎng)核查前5日通知申請人和被核查單位。
第四十五條【核查報告報送時(shí)限】核查組應當在現場(chǎng)核查結束之日起5日內，將現場(chǎng)核查報告及相關(guān)資料報送核查中心。
第四十六條【審核時(shí)限】核查中心在現場(chǎng)核查結束之日起40日內完成核查報告審核，作出審核結論，并將注冊核查情況和核查結果反饋藥審中心。
第四十七條【送樣時(shí)限】核查過(guò)程中認為有必要進(jìn)行樣品檢驗的，所抽取的樣品應在核查結束之日起10日內，送達指定藥品檢驗機構。
第四十八條【不計入時(shí)限】申請人現場(chǎng)核查后進(jìn)行的必要反饋或提交解釋說(shuō)明、因申請人原因延遲現場(chǎng)核查、召開(kāi)專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )等時(shí)間，不計入時(shí)限。相關(guān)情況影響注冊核查時(shí)限的，核查中心應通知藥審中心。
第四十九條【延長(cháng)時(shí)限】對于因品種特性或注冊核查工作遇到特殊情況，確需延長(cháng)時(shí)限的，經(jīng)核查中心負責人批準后，書(shū)面告知申請人延長(cháng)時(shí)限，并通知藥審中心，必要時(shí)通知其他相關(guān)專(zhuān)業(yè)技術(shù)機構。延長(cháng)時(shí)限不超過(guò)原時(shí)限的二分之一。
第八節 特殊情形的處理
第五十條【任務(wù)終止和退回】藥審中心在規定時(shí)限內通知申請人進(jìn)行注冊核查后，出現以下情形的，核查中心終止相關(guān)注冊核查任務(wù)，并告知藥審中心，終止的注冊核查任務(wù)，經(jīng)藥審中心評估后可再行啟動(dòng)。
（一）申請人確認不能接受注冊核查或確認無(wú)法在規定時(shí)限內接受現場(chǎng)核查的；
（二）申請人不能按照規定時(shí)間向核查中心提交生產(chǎn)現場(chǎng)核查確認的；
（三）注冊核查任務(wù)啟動(dòng)后，品種因其他原因，已不予批準且尚未完成核查的；
（四）注冊核查任務(wù)啟動(dòng)后，藥審中心告知終止注冊程序的；
（五）其他需要終止注冊核查的。
第五十一條【拒絕、阻礙、限制、不配合核查處置】申請人和被核查單位存在拒絕、阻礙、限制核查，不配合提供必要證明性材料，或存在主觀(guān)故意導致核查無(wú)法完成的，核查結果直接判定為不通過(guò)。
第四章 附則
第五十二條【境外核查】對于境外場(chǎng)地進(jìn)行的注冊核查，核查中心需結合《藥品醫療器械境外核查管理規定》相關(guān)要求組織實(shí)施。
核查中心對現場(chǎng)核查發(fā)現問(wèn)題整改情況進(jìn)行審核。境外核查所占時(shí)間不計入注冊時(shí)限。
第五十三條【解釋權】本規定由發(fā)文部門(mén)負責解釋。
第五十四條【實(shí)施時(shí)間】本規定與《藥品注冊管理辦法》（總局令27號）同步實(shí)施。
附件2
藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見(jiàn)稿）
附件2-2
藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則
（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）
（征求意見(jiàn)稿）
為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統一核查范圍和判定標準，根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律法規及相關(guān)指導原則，特制定《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）》。
本要點(diǎn)和判定原則在生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗注冊核查方面列舉了相應的核查項目，旨在明確現場(chǎng)核查的重點(diǎn)環(huán)節和關(guān)鍵要素；核查結果應當依據判定原則進(jìn)行綜合評定。
一、目的
藥品注冊現場(chǎng)核查（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）的目的主要是通過(guò)對生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗研究的原始資料進(jìn)行數據可靠性的核實(shí)和/或實(shí)地確證，檢查生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗的合規性，核實(shí)相關(guān)申報資料的真實(shí)性、一致性。
二、范圍
（一）本核查要點(diǎn)和判定原則適用于國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）根據審評需求發(fā)起、由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（核查中心）組織實(shí)施的涉及生物等效性試驗和I期臨床試驗的藥品注冊研制現場(chǎng)核查。
（二）生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗的注冊核查主要對臨床試驗機構和分析檢測單位承擔試驗職責情況，包括執行試驗方案、數據記錄和結果報告等方面進(jìn)行核查。必要時(shí)，可對申請人、合同研究組織、數據管理單位或臨床試驗用藥物制備情況進(jìn)行現場(chǎng)核查，對臨床試驗用藥物進(jìn)行抽查檢驗。
三、現場(chǎng)核查要點(diǎn)
（一）臨床部分
1.臨床試驗條件與合規性
（1）臨床試驗應當在具備相應條件并按規定進(jìn)行備案的藥物臨床試驗機構進(jìn)行。
（2）開(kāi)展臨床試驗，應當獲得藥品監督管理部門(mén)許可，或按照要求完成備案。項目開(kāi)始實(shí)施時(shí)間（首例受試者簽署知情同意書(shū)）不早于試驗許可或備案時(shí)間。
（3）開(kāi)展臨床試驗，應當經(jīng)倫理委員會(huì )審查同意。項目開(kāi)始實(shí)施時(shí)間不早于倫理審查書(shū)面同意時(shí)間。
（4）臨床試驗機構應當具備與承擔試驗項目相適應的條件。
臨床試驗實(shí)際開(kāi)展場(chǎng)地應當與申報資料中試驗地址一致，應當有足夠空間，且分區合理，各分區能夠滿(mǎn)足試驗實(shí)施的需求。
具備臨床試驗所需設施設備，檢定、校準和日常維護應當符合要求，醫療急救設施應當保證有效運轉。
配備與所承擔臨床試驗相適應的研究人員，研究人員應當具備與開(kāi)展工作相適應的資質(zhì)和能力，職責、分工、培訓、授權清晰合理。
制定與工作相適應的管理文件，并遵照執行。文件應當符合法規及指導原則等的要求，能夠覆蓋臨床試驗的全過(guò)程。
（5）臨床試驗機構應當與申辦者或合同研究組織（CRO）簽署委托合同，明確試驗各方的責任、權利和利益，以及各方應當避免的、可能的利益沖突。
（6）申辦者、CRO應當按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范原則、方案及合同規定承擔相應職責，并保存相應文件和記錄。
2.臨床試驗的實(shí)施
（1）倫理審查
倫理審查應當符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范、指導原則及倫理委員會(huì )的標準操作規程等的要求。
有出席倫理審查會(huì )議的簽到和委員討論的原始記錄。
委員投票記錄及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。
知情同意書(shū)、試驗方案、招募方式及信息等試驗相關(guān)文件應當經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì )審查批準，文件資料應當注明版本號及版本日期。
跟蹤審查應當符合相關(guān)要求并保留記錄。
（2）知情同意
研究者應當使用最新版的知情同意書(shū)。如有必要，臨床試驗過(guò)程中的受試者應當再次簽署知情同意書(shū)。
知情同意過(guò)程應當記錄完整，知情同意書(shū)應當內容完整、簽署規范。
知情同意書(shū)應當由受試者本人或其法定代理人簽署。
已簽署的知情同意書(shū)數量與原始資料、申報資料中的篩選、入選的病例數相符。
（3）受試者的選擇與退出
受試者篩選時(shí)間不早于其知情同意書(shū)簽署時(shí)間。
受試者的篩選、入選、隨機、設盲等應符合臨床試驗方案。
受試者鑒認代碼表或篩選、體檢等原始資料應當涵蓋受試者身份鑒別的基本信息。
申報資料中受試者編號、給藥周期、給藥順序、制劑種類(lèi)等信息應當與原始資料一致。
申報資料中篩選、入選、脫落、退出和完成臨床試驗的例數應當與實(shí)際臨床試驗例數一致。
受試者的退出和剔除應當按照臨床試驗方案的要求執行，記錄實(shí)際情況并保存原始記錄，應當與申報資料一致。
（4）臨床試驗過(guò)程的執行與記錄
原始記錄文件（記錄本、記錄紙）應當受控管理。源數據的修改應當留痕，不能覆蓋初始數據，記錄修改理由，修改者簽名并注明日期。
計算機化系統應當經(jīng)過(guò)必要的系統驗證；應當設置用戶(hù)管理、角色管理和權限管理；應當具有稽查軌跡功能，能夠顯示修改數據與修改原因的記錄；應當有必要的數據備份措施。
原始記錄及病例報告表應當及時(shí)填寫(xiě)，內容應當準確、完整、清晰。
病歷報告表中的數據應當與源文件一致。病例報告表中數據的修改，應當使初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時(shí)解釋理由，修改者簽名并注明日期。
給藥、生物樣品采集、實(shí)驗室檢查、生命體征檢查、體格檢查、心電圖檢查、飲食飲水等臨床試驗操作應按照臨床試驗方案、SOP等要求執行，采取措施保證關(guān)鍵步驟實(shí)施的準確性，并保存相關(guān)記錄。
申報資料中給藥時(shí)間、生物樣品采集時(shí)間與計劃時(shí)間的偏差應當與原始資料一致。
申報資料中偏離或違背方案的相關(guān)情況與處理應當與原始資料一致。
數據庫鎖定、鎖定后的解鎖和再鎖定應當事先規定并詳細說(shuō)明其條件和流程。核實(shí)數據庫鎖定后是否有修改及修改說(shuō)明。
項目資料文件應當保存完整，并及時(shí)歸檔，檔案由專(zhuān)人管理。對歸檔、查閱、借閱和歸還等情況及時(shí)記錄。
（5）安全性指標的處置、記錄與報告
對受試者的相關(guān)醫學(xué)判斷和處理必須由本機構注冊的具有執業(yè)資格的醫護人員執行并記錄。
研究醫生應當對受試者的安全性指標按照臨床試驗方案、SOP等要求及時(shí)做出合理判斷和處置，并保存相關(guān)記錄。
發(fā)生嚴重不良事件時(shí)，研究者應當按照相關(guān)要求及時(shí)報告。
申報資料中的合并用藥記錄、不良事件、嚴重不良事件記錄應當與原始資料一致。
臨床檢查檢驗數據應當能夠在信息系統中溯源。
不良事件與藥物相關(guān)性的判定應當符合臨床試驗方案。
（6）受試者的管理
應建立受試者管理相關(guān)制度，采取必要措施保障受試者權益與安全。
試驗開(kāi)始前應當使受試者充分知情并簽署知情同意書(shū)。
試驗期間應當采取必要措施防止受試者攜帶、使用違禁品，提高受試者試驗的依從性。
選擇特殊人群進(jìn)行研究的，應當采取相應保障措施。
受試者應獲得合理的經(jīng)濟補償，因參加試驗而受到損害時(shí)申辦者應承擔相應的治療費用和合理補償。
（7）試驗用藥品的管理
試驗用藥品應當有來(lái)源證明、檢驗報告、藥品說(shuō)明書(shū)等證明文件。
申報資料中試驗用藥品批號、劑型、規格、有效期等信息應當與原始資料一致。
試驗用藥品的接收、貯存、分發(fā)、使用、回收、退還及未使用的處置等各環(huán)節的管理應當遵守相應的規定并保存記錄。核實(shí)各環(huán)節時(shí)間、數量、操作人等信息的相符性，及與申報資料的一致性。
試驗用藥品運輸和貯存的條件應當符合臨床試驗方案的要求。
研究者應當對生物等效性試驗的臨床試驗用藥品進(jìn)行隨機抽取留樣，保存原始記錄。
試驗用藥品管理各環(huán)節的異常情況應當及時(shí)評估處理、記錄。
（8）生物樣品的管理
生物樣品采集、處理、貯存、轉運等各環(huán)節的管理應當遵守相應的規定并保存記錄。核實(shí)各環(huán)節時(shí)間、數量、操作人等信息的相符性，及與申報資料的一致性。
生物樣品的采集、處理、貯存和轉運的條件應當符合臨床試驗方案的要求。
樣本容器的標識應當易于識別和具有唯一性，且不泄露受試者隱私及制劑種類(lèi)。
生物樣品管理各環(huán)節的異常情況應當及時(shí)評估處理、記錄。
3.委托研究
研究者和臨床試驗機構如果不能完成部分工作，需授權臨床試驗機構以外的單位承擔試驗相關(guān)的職責和功能，應當獲得申辦者同意。
其他單位進(jìn)行研究、檢測等工作時(shí)，應當有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項目及方案等應當與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書(shū)或圖譜應當為加蓋其公章的原件。
（二）生物樣品分析部分
1.生物樣品分析條件與合規性
（1）分析檢測單位具備承擔生物樣品分析項目的條件。
第一，具備與分析工作相適應的組織管理體系：
組織機構設置合理，具有組織機構圖；實(shí)驗室人員職責分工明確，具有所從事工作的資質(zhì)和能力，接受過(guò)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范和其他專(zhuān)業(yè)培訓；項目負責人具有相應的專(zhuān)業(yè)背景和經(jīng)驗。
制定與分析工作相適應的質(zhì)量體系文件（如質(zhì)量手冊、標準操作規程等），并遵照執行；質(zhì)量體系文件的內容應符合法律、法規和指導原則等的要求，能覆蓋實(shí)驗室管理及分析項目的主要流程。
質(zhì)量保證部門(mén)能獨立履行質(zhì)量保證職責，配有與其開(kāi)展工作相適應的人員；質(zhì)量保證人員具備相應的專(zhuān)業(yè)背景和經(jīng)驗，對每個(gè)項目實(shí)施稽查，并保存完整的包括稽查內容、發(fā)現問(wèn)題、采取措施、跟蹤復查等的記錄。
第二，具備與分析工作相適應的實(shí)驗場(chǎng)地和設施設備：
實(shí)驗室劃分不同的功能區域，布局合理，防止交叉污染，具有場(chǎng)地分布圖。
配有可滿(mǎn)足分析檢測要求的取樣、稱(chēng)量、配制、檢測及數據分析的儀器及軟件；儀器量具的量程、精度、分辨率等應符合相應技術(shù)指標的要求；儀器的型號和編號記錄在原始記錄中，應與申報資料一致。
儀器設備應由專(zhuān)人管理，天平、冰箱、質(zhì)譜儀、離心機、移液器等主要儀器應有完整的使用、校正、維護和維修等記錄。用于檢測的儀器應進(jìn)行安裝驗證（IQ）、操作驗證（OQ）和性能驗證（PQ），并保存驗證記錄；對檢測結果有直接影響的儀器設備應定期由有資質(zhì)的單位進(jìn)行檢定、校準，并提供檢定、校準證書(shū)。
配備環(huán)境溫度和濕度監測設備，應保存溫度和濕度記錄；冰箱需配備溫度監控和報警系統，并保存冰箱的溫度記錄和報警后的處理記錄；配備完善的供電系統及斷電后的應急預案。
配備相應的安全防護、應急和急救設施設備，應方便實(shí)驗人員的使用。
具有處理化學(xué)試劑和生物廢棄物的措施，并保存記錄。
（2）分析檢測單位應當與申辦者或合同研究組織（CRO）簽署委托合同，明確試驗各方的責任、權利和利益，以及各方應當避免的、可能的利益沖突。
（3）申辦者、CRO應當按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范原則、方案及合同規定承擔相應職責，并保存相應文件和記錄。
2.生物樣品分析實(shí)驗的實(shí)施
（1）對照標準物質(zhì)的管理
對照標準物質(zhì)由專(zhuān)人管理，來(lái)源可靠且可追溯，在分析證書(shū)（CoA）規定的條件下運輸、保存和使用。核對運輸、接收、儲存、領(lǐng)取、稱(chēng)量、使用、歸還、銷(xiāo)毀等原始記錄，信息記錄應完整。對于不用于定量的對照標準物質(zhì)，應提供能證明其適用性的文件。
存放對照標準物質(zhì)的區域或設備（冰箱、冷藏室等）應受控管理，實(shí)際存放條件和位置應與原始記錄一致。
對照標準物質(zhì)的狀態(tài)和原包裝標簽上的信息應與CoA的規定一致。
（2）試驗樣品和空白基質(zhì)的管理
試驗樣品和空白基質(zhì)由專(zhuān)人管理。接收試驗樣品的房間具有足夠的空間用于樣品接收、清點(diǎn)和登記。核對運輸、接收、清點(diǎn)、入庫、儲存、領(lǐng)取、使用、歸還、銷(xiāo)毀等原始記錄，信息記錄應完整，有明確的時(shí)間及操作人員簽名。
試驗樣品應在方法學(xué)驗證的條件下采集、運輸和保存，在驗證的穩定期內被檢測。
存放試驗樣品和空白基質(zhì)的區域或設備（冰箱、冷藏室等）應受控管理，實(shí)際存放位置與原始記錄一致。
在規定期限內保存試驗樣品，試驗樣品標簽上的信息完整且清晰可辯，應與臨床試驗方案的規定一致。核對試驗樣品的留存數量與接收數量、檢測數量、試驗樣品轉運數量的一致性。
（3）方法學(xué)驗證的實(shí)施
方法學(xué)驗證項目應按照驗證計劃書(shū)的規定進(jìn)行完整和正確的考察，檢測方法、試驗過(guò)程和結果記錄在原始記錄中，應與申報資料一致。
有對照標準物質(zhì)的稱(chēng)量原始記錄；儲備液和工作液、流動(dòng)相、稀釋液應有配制時(shí)間和配制過(guò)程的原始記錄，應與申報資料一致。
校正標樣和質(zhì)控樣品有配制、分裝、儲存、領(lǐng)用、使用、歸還等原始記錄；穩定性質(zhì)控樣品有配制時(shí)間、放置位置、儲存條件和穩定時(shí)間等原始記錄，應與申報資料一致。
生物樣品預處理步驟和關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)應記錄完整，應與申報資料一致。
所有在儀器中進(jìn)樣的樣品均應記錄在原始記錄中，并對失敗的方法學(xué)驗證批次進(jìn)行調查和分析，應與申報資料一致。
（4）試驗樣品分析測試的實(shí)施
試驗樣品分析應該按照分析計劃執行，分析批中樣品預處理的過(guò)程和檢測方法應與方法學(xué)驗證一致。
一個(gè)分析批中所有樣品被處理和提取的順序應與進(jìn)樣順序一致，過(guò)程可溯源；一個(gè)分析批中所有樣品應有唯一性編號，樣品應按照順序連續不間斷進(jìn)樣，如中斷，在原始記錄中記錄中斷原因，應與申報資料一致。
所有在儀器中進(jìn)樣的樣品均應記錄在原始記錄中，并對失敗的試驗樣品批次進(jìn)行調查和分析，應與申報資料一致。
試驗樣品分析過(guò)程中如有殘留，對試驗樣品濃度的影響進(jìn)行評估并采取具體措施，應與申報資料一致。
對于生物等效性試驗，核實(shí)同一受試者的全部樣品是否在同一分析批中檢測。
試驗樣品重新分析的理由和報告值的選擇應符合標準操作規則或分析計劃的規定。試驗樣品的初始值、重分析的原因、重復次數、重分析的結果、最終接受的值以及接受的理由應記錄，并與申報資料一致。
試驗樣品再分析（ISR）的樣品選取應具有代表性，數量符合要求。如果ISR符合接受標準，但在多個(gè)樣品的結果之間顯示出較大或系統差異的情況（例如同一受試者的所有樣品均失敗、同一分析批的所有樣品均失敗），應該進(jìn)行調查以明確原因。
（5）色譜積分
色譜使用自動(dòng)積分，同一個(gè)分析批中采用相同的積分參數；如果色譜重積分和手動(dòng)積分，記錄修改理由并保留原始和重積分的圖譜和數據，應與申報資料一致。
標準曲線(xiàn)和質(zhì)控色譜如果進(jìn)行了重積分，核實(shí)重積分是否影響該分析批的接受。
抽取工作站中的試驗樣品、隨行標準曲線(xiàn)和QC樣品以及方法學(xué)驗證樣品的部分電子圖譜，應與申報資料一致。
3.記錄的管理
（1）記錄（紙質(zhì)和電子）包括但不限于：樣品接收和處理記錄、樣品制備和分析記錄、原始圖譜、偏差報告、調查報告、標準操作規程、審計追蹤，以及與申辦者或臨床試驗機構的通信等；記錄的信息應真實(shí)、準確、完整和可追溯。
紙質(zhì)記錄（記錄本、記錄紙）應當受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改應保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改時(shí)間和理由。
采用電子記錄的計算機化系統應經(jīng)過(guò)系統驗證，并保存驗證記錄。計算機化系統應設置用戶(hù)管理、角色管理和權限管理，不同人員或角色具有唯一登錄權限。
（2）開(kāi)啟并保存計算機化系統的稽查軌跡和儀器日志，實(shí)驗室應對保存期限進(jìn)行規定。
（3）記錄的保存和備份的物理環(huán)境應進(jìn)行溫度和濕度監控，配備防震、防火、防水、防熱、防潮、防破壞、防盜竊等設備。對記錄保存和備份載體接觸的人員應限制、記錄和監控。
（4）項目結束后記錄應及時(shí)歸檔，檔案由專(zhuān)人管理。對歸檔、查閱、借閱和歸還等情況及時(shí)記錄;檔案室應配備防盜、防火、防水、防蟲(chóng)害、防磁等必要設施設備，并進(jìn)行定期維護檢查。
四、核查結果判定原則
（一）申報資料與原始資料一致，核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題、發(fā)現的問(wèn)題對受試者的權益與安全、數據的質(zhì)量和可靠性基本無(wú)影響的，核查認定為“通過(guò)”。
（二）核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題，但發(fā)現的問(wèn)題對受試者的權益與安全、數據的質(zhì)量和可靠性可能有較大影響的，核查認定為“需審評重點(diǎn)關(guān)注”。
（三）核查發(fā)現以下情形之一的，核查認定為“不通過(guò)”：
1.發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題或申報資料真實(shí)性存疑，申請人和被核查單位不能證明其真實(shí)性的；
2.發(fā)現的問(wèn)題對數據的質(zhì)量和可靠性有嚴重影響的；
3.發(fā)現的問(wèn)題，嚴重危害受試者權益與安全的；
4.拒絕、不配合核查，導致無(wú)法繼續進(jìn)行現場(chǎng)核查的。
附件2-3
藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則
（藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）
為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統一核查范圍和判定標準，根據《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等法律法規及相關(guān)指導原則，特制定《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）》。
本要點(diǎn)和原則根據藥品注冊核查的目標，闡明了藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現場(chǎng)核查范圍和重點(diǎn)，確定了核查結果的判定依據和原則。基于現場(chǎng)核查結果，依據判定原則，最終形成對藥品注冊臨床試驗現場(chǎng)核查的綜合評定結論。
一、目的
藥品注冊現場(chǎng)核查（藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）的目的主要是通過(guò)對藥物臨床試驗現場(chǎng)核查的原始資料進(jìn)行數據可靠性的核實(shí)和/或實(shí)地確證，檢查藥物臨床試驗現場(chǎng)核查的合規性，核實(shí)相關(guān)申報資料的真實(shí)性、一致性。
二、范圍
（一）適用于由國家藥品監督管理局藥品審評中心啟動(dòng)、由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織實(shí)施的藥品注冊研制現場(chǎng)核查中的藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現場(chǎng)核查。藥審中心發(fā)起的Ⅳ期等藥物臨床試驗現場(chǎng)核查參考本核查要點(diǎn)執行。
省級藥品監督管理局組織實(shí)施的藥品注冊現場(chǎng)核查可參考本核查要點(diǎn)和判定原則。
（二）藥物臨床試驗現場(chǎng)核查，是對注冊申請資料中的臨床試驗情況進(jìn)行現場(chǎng)核查，主要對研究者承擔職責情況，包括執行試驗方案、數據記錄和結果報告等方面進(jìn)行核查。必要時(shí)，可對合同研究組織或臨床試驗用藥物制備條件及情況進(jìn)行現場(chǎng)核查，對臨床試驗用藥物進(jìn)行抽查檢驗。
三、現場(chǎng)核查要點(diǎn)
（一）臨床試驗許可與條件
1.具有合法的《藥物臨床試驗批件》或《臨床試驗通知書(shū)》。
2.具有藥物臨床試驗倫理委員會(huì )批件。
3.藥物臨床試驗應當在具備相應條件并按規定備案的藥物臨床試驗機構開(kāi)展。其中,疫苗臨床試驗應當由符合國家藥品監督管理局和國家衛生健康委員會(huì )規定條件的三級醫療機構或者省級以上疾病預防控制機構實(shí)施或者組織實(shí)施。
4.研究者、機構與申辦者應在試驗開(kāi)始前簽署臨床試驗合同，對相關(guān)的責任義務(wù)進(jìn)行約定。
5.臨床試驗各環(huán)節參與人員應得到授權。
6.被授權人員應得到與授權內容相應的培訓，應具備臨床試驗所需的專(zhuān)業(yè)知識、培訓經(jīng)歷和技術(shù)能力。
7.對受試者的相關(guān)醫學(xué)判斷和處理必須由本機構具有執業(yè)資格的醫護人員執行并記錄。
8.申辦者/合同研究組織（CRO）按照藥物臨床試驗管理規范（GCP）原則、方案及合同履行了相應職責的文件和記錄。
9.醫療機構臨床實(shí)驗室應保證檢測系統的完整性和有效性，對需要校準的檢驗儀器、檢驗項目和對臨床檢驗結果有影響的輔助設備定期進(jìn)行校準。
10.醫療機構臨床實(shí)驗室應當參加經(jīng)國家衛生健康部門(mén)認定的室間質(zhì)量評價(jià)機構組織的臨床檢驗室間質(zhì)量評價(jià)。
（二）倫理審查
1.項目審查的倫理委員會(huì )到會(huì )人員符合法定到會(huì )人數要求。
2.倫理審查應當有書(shū)面記錄，并注明會(huì )議時(shí)間及討論內容。
3.試驗方案、知情同意書(shū)、招募廣告及其修訂版等應經(jīng)倫理委員會(huì )批準。
4.倫理委員表決票及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。
5.倫理委員會(huì )對收到安全性信息的處理應根據相應SOP執行。
6.試驗方案設計應符合我國GCP要求，試驗用相關(guān)日記卡、問(wèn)卷等應滿(mǎn)足數據收集要求。
（三）臨床試驗實(shí)施過(guò)程
1.知情同意書(shū)的簽署
（1）受試者簽署的各版本知情同意書(shū)內容應符合GCP要求。
（2）知情同意書(shū)的版本、簽署者及見(jiàn)證人（如需要）的簽字（或手印）、簽署時(shí)間等應符合GCP要求。
（3）向受試者或其法定代理人解釋試驗內容并獲得知情同意的研究者或指定研究人員應為經(jīng)過(guò)授權的研究人員，且具備在本院的執業(yè)資質(zhì)。
（4）知情同意書(shū)簽署時(shí)間不得早于倫理批準時(shí)間，篩選時(shí)間不得早于知情同意書(shū)簽署時(shí)間。
2．受試者篩選入組及方案執行
（1）應有足夠的文檔證據支持以確保所有受試者確實(shí)參與了臨床試驗。
（2）受試者篩選，應滿(mǎn)足臨床試驗方案規定的入選/排除標準的要求并留存有足夠的支持性證據。
（3）研究者應當遵守臨床試驗方案規定的隨機化程序給予受試者試驗藥物。
（4）盲法試驗（如涉及）應當按照試驗方案的要求設盲、保持盲態(tài)和實(shí)施揭盲;意外破盲或因嚴重不良事件（SAE）需緊急揭盲應書(shū)面說(shuō)明原因。
（5）研究者應按照臨床試驗方案規定的試驗流程和評估方法實(shí)施試驗（包括訪(fǎng)視時(shí)間點(diǎn)、隨訪(fǎng)檢查和評估等）。
（6）研究者應按照臨床試驗方案規定的給藥方案（包括劑量、間期、療程、給藥方式和配制方法等）給予受試者試驗藥物。
（7）生物樣本采集、處理、保存、轉運等過(guò)程應符合試驗方案要求。
（8）除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規定不需立即報告的SAE外，研究者應當立即向申辦者書(shū)面報告所有SAE，隨后應當及時(shí)提供詳盡、書(shū)面的隨訪(fǎng)報告。
（9）涉及死亡事件的報告，研究者應當向申辦者和倫理委員會(huì )提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫學(xué)報告。
（10）對非預期嚴重不良反應（SUSAR）報告，申辦者應按照 ICH E2A對報告時(shí)限和報告內容的要求向藥審中心報告。
（11）研究者對不良事件（AE）、SAE與藥物相關(guān)性判斷應符合試驗方案中規定的標準。
（12）研究者應確保發(fā)生AE、SAE的受試者得到里及時(shí)合理的治療。
3.臨床試驗數據記錄和報告
（1）臨床試驗相關(guān)原始記錄的管理應符合醫療和試驗要求，有原始醫療文件做支撐。包含試驗關(guān)鍵信息的紙質(zhì)記錄的發(fā)放和回收應當受控。
（2）研究者應當按照申辦者提供的指南填寫(xiě)和修改病例報告表，確保各類(lèi)病例報告表及其他報告中的數據準確、完整、清晰和及時(shí)。
（3）以患者為受試者的臨床試驗，相關(guān)醫療記錄應當載入門(mén)診或住院病歷系統。病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時(shí)間和人員。
（4）臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時(shí)，研究者應當首先選用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡。
（5）源數據（1）和病例報告表中的數據修改應當留痕，不能掩蓋初始數據，保留修改軌跡，必要時(shí)解釋理由，修改者簽名并注明日期。
（6）核查原始記錄，與病例報告表和總結報告（或數據庫）中記錄的AE進(jìn)行核對，核實(shí)并記錄漏記、誤判、誤記的AE例數及具體情況。
（7）核查原始記錄，與病例報告表、總結報告（或數據庫）核對，核實(shí)SAE漏報、瞞報的情況。
（8）申報資料的總結報告中篩選、入選和完成臨床試驗的例數與分中心小結表及實(shí)際臨床試驗例數一致。
（9）試驗篩選失敗、脫落、中止、退出的病例，篩選失敗、脫落、中止和退出的原因應與總結報告一致。
（10）原始記錄與數據庫之間的一致性。
4．臨床試驗數據溯源
（1）核查病例報告表中入組、知情同意、病史或伴隨疾病訪(fǎng)視、用藥醫囑、病情記錄等信息與試驗原始記錄及HIS系統的關(guān)聯(lián)性和一致性。
（2）核查試驗原始記錄、HIS系統中的合并用藥（方案規定禁用/非禁用）/治療的記錄與病例報告表、總結報告的一致性，并記錄漏記合并用藥/治療的具體情況。
（3）核查病例報告表中的檢查數據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室（LIS、PACS等信息系統）等檢查數據是否一致。
（四）試驗用藥品管理
1.應保留試驗用藥品的來(lái)源證明、檢驗報告和在GMP條件下生產(chǎn)的證明文件。
2.研究者和臨床試驗機構應當指派有資格的藥師或其他人員管理試驗用藥品。
3.試驗用藥品的接收、貯存、分發(fā)、回收、退還及未使用的處置等環(huán)節應有記錄。
4.試驗用藥品運輸和儲存過(guò)程中的條件符合方案要求。
5.試驗藥物的使用數量和剩余數量應當與申辦者提供的數量一致。
6.核對藥品管理各項記錄中的試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料是否一致。
（五）中心實(shí)驗室
1.有關(guān)檢驗項目應通過(guò)國家級室間質(zhì)評或其他方法驗證其檢測結果可靠性等。
2.中心實(shí)驗室應按照相關(guān)要求和制度，及時(shí)向研究者報告各項實(shí)驗室檢查值。
3.應建立實(shí)驗室質(zhì)量管理體系。
4.待測樣本接收、處理、檢驗檢測、儲存、歸還（如適用）、銷(xiāo)毀等過(guò)程是否具有完整的管理記錄。
5.待測樣本檢測是否根據方案和SOP要求及時(shí)進(jìn)行檢測。復測是否符合實(shí)驗室相關(guān)SOP。
6.檢驗方法是否經(jīng)過(guò)驗證/確認并符合方案要求，是否保存方法學(xué)驗證/確認記錄。
7.儀器設備使用、維等護、校準記錄是否完整。是否保存儀器驗證記錄、儀器設備使用記錄、檢查維護記錄等。
（六）臨床試驗數據采集與管理
1.病歷報告表中數據的修改應當使初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時(shí)解釋理由，修改者簽名并注明日期。
2.計算機化系統數據修改的方式應當預先規定，其修改過(guò)程應當完整記錄，原數據（如保留電子數據稽查軌跡、數據軌跡和編輯軌跡）應當保留。
3.若數據處理過(guò)程中發(fā)生數據轉換，確保轉換后的數據與原數據一致和該數據轉化過(guò)程的可見(jiàn)性。
4.研究者應當保存對病歷報告表進(jìn)行修改和更正的相關(guān)記錄。
5.外部數據（2）應確保數據可溯源。
6.數據庫鎖定的條件和流程應遵守數據庫鎖定的SOP。
7.數據庫鎖定過(guò)程和時(shí)間應有明確的文檔記錄，對于盲法臨床試驗，數據庫鎖定后才可以揭盲。
（七）委托研究
1.臨床試驗涉及到的所有由其他部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，應有委托協(xié)議/合同，應對委托方和被委托方的責任義務(wù)予以明確。委托協(xié)議/合同反映的委托單位、時(shí)間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書(shū)或圖譜等研究結果是否為加蓋其公章的原件。根據審評需要對被委托機構進(jìn)行現場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。
備注：
（1）源數據：指臨床試驗中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息，包括臨床發(fā)現、觀(guān)測結果、以及用于重建和評價(jià)臨床試驗所需要的其他相關(guān)活動(dòng)記錄。
（2）外部數據：外部收集并將導入至臨床試驗數據管理系統（CDMS）的數據，包括所有導入的數據及其文件和用于外部數據質(zhì)量控制的所有文件。外部數據包括但不限于：生物樣本分析數據（實(shí)驗室數據、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數據、生物標記物的檢測數據等）、外部?jì)x器檢測數據（血生化、心電圖、血流儀、生命體征監測、影像學(xué)檢查等）、電子日志、交互應答系統的數據、IRC獨立影像學(xué)評估數據等。
四、核查結果判定原則
（一）申報資料與原始資料一致，核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題、發(fā)現的問(wèn)題對受試者的權益與安全、數據的質(zhì)量和可靠性基本無(wú)影響的，核查認定為“通過(guò)”。
（二）核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題，但發(fā)現的問(wèn)題對受試者的權益與安全、數據的質(zhì)量和可靠性可能有較大影響的，核查認定為“需審評重點(diǎn)關(guān)注”。
（三）核查發(fā)現以下情形之一的，核查認定為“不通過(guò)”：
1.發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題或申報資料真實(shí)性存疑，申請人和被核查單位不能證明其真實(shí)性的；
2.發(fā)現的問(wèn)題對數據的質(zhì)量和可靠性有嚴重影響的；
3.發(fā)現的問(wèn)題，嚴重危害受試者權益與安全的；
4.拒絕、不配合核查，導致無(wú)法繼續進(jìn)行現場(chǎng)核查的。
附件2-1
藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則
（藥理毒理學(xué)研究）（征求意見(jiàn)稿）
為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統一核查范圍和判定標準，根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律法規及相關(guān)指導原則，特制定《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥理毒理學(xué)研究）》。
本要點(diǎn)和判定原則在藥理毒理學(xué)研制現場(chǎng)核查方面列舉了相應的核查項目，旨在明確現場(chǎng)核查的重點(diǎn)環(huán)節和關(guān)鍵要素；核查結果應當依據判定原則進(jìn)行綜合評定。
一、目的
藥理毒理學(xué)研制現場(chǎng)核查的目的主要是通過(guò)對藥理毒理學(xué)研究的原始資料進(jìn)行數據可靠性的核實(shí)和/或實(shí)地確證，檢查藥理毒理學(xué)研究的合規性，核實(shí)相關(guān)申報資料的真實(shí)性、一致性。
二、范圍
適用于由國家藥品監督管理局藥品審評中心啟動(dòng)、由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織實(shí)施的藥理毒理學(xué)研制現場(chǎng)核查。
三、現場(chǎng)核查要點(diǎn)
（一）研究機構和人員
1.研究機構名稱(chēng)、研究場(chǎng)所地址及所開(kāi)展的研究?jì)热輵c申報資料相符；在多場(chǎng)所研究中，所有參與研究的機構及其承擔職責應完整、準確地反映在申報資料中；
2.開(kāi)展藥物非臨床安全性評價(jià)研究的機構應通過(guò)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范（GLP）認證，且研究?jì)热輵跈C構通過(guò)GLP認證的試驗項目范圍內；
3.審核研究在執行過(guò)程中是否對環(huán)境、生物安全有風(fēng)險；
4.委托研究應有委托證明材料；
5.建立有與研究相適應的標準操作規程（SOP）；
6.參與研究人員應具有研究所需專(zhuān)業(yè)知識和資格、工作經(jīng)驗和培訓經(jīng)歷，并應完整保留主要研究人員檔案；參與研究的人員應如實(shí)反映在總結報告中。
（二）設施
1.應具備開(kāi)展研究所需的設施且布局合理、運行正常；
2.涉及實(shí)驗動(dòng)物研究的，應具備符合研究要求的動(dòng)物設施，具有相應的實(shí)驗動(dòng)物使用許可證明；應完整保存研究期間動(dòng)物設施環(huán)境控制數據及異常情況處理等記錄；
3.受試物/對照品及其配制制劑、生物樣本、研究檔案和標本等儲存保管條件應符合試驗方案及機構SOP要求；應完整保存研究開(kāi)展期間相應環(huán)境控制數據以及異常情況處理等記錄。
（三）儀器設備
1.應具備研究所需的儀器設備且性能滿(mǎn)足研究需求；
2.應完整保留研究期間所使用儀器設備的使用、清潔、保養、測試、校準、確認或驗證、維修、異常情況處理、報廢等記錄；
3.應完整保留研究期間所使用儀器設備的使用記錄，儀器設備使用記錄的時(shí)間及內容應與研究對應一致；
4.用于研究數據采集、傳輸、儲存、處理、歸檔等的計算機系統（或者包括計算機系統的設備和儀器）應經(jīng)過(guò)驗證，并保留相應的驗證計劃、記錄和報告；系統更換硬件、軟件或者系統升級、安裝補丁后，應進(jìn)行系統評估并保留有相關(guān)評估報告；評估結果需進(jìn)行驗證的，應保留相應的驗證計劃、記錄和報告；
5.具有審計追蹤功能的計算機系統應開(kāi)啟審計追蹤功能，所產(chǎn)生的電子數據應保有完整的稽查軌跡和電子簽名，保證電子數據真實(shí)、可溯源；
6.計算機系統所產(chǎn)生的研究數據應及時(shí)備份并妥善保存，保證數據完整、可溯源。
（四）受試物/對照品
1.受試物/對照品的接收、保存、分發(fā)、使用、留樣、返還或廢棄等應有完整記錄且數量吻合；
2.受試物/對照品保存條件應符合試驗方案要求；應完整保留研究期間受試物/對照品及其配制試劑保存條件監測及異常情況處理記錄；
3.受試物/對照品的配制、配制后保存、使用、使用剩余后的處理應有完整的記錄；每次領(lǐng)用量應與供試品領(lǐng)用記錄一致，配制量、使用量、使用后剩余處置量應符合物料平衡；
4.應完整保留研究所需毒麻藥品、造模試劑（藥品）等的配制、保存、使用、返還或廢棄等記錄。
（五）實(shí)驗系統
1.實(shí)驗動(dòng)物為實(shí)驗系統
（1）研究所需實(shí)驗動(dòng)物的來(lái)源應清晰合規。實(shí)驗動(dòng)物供應商應具有相應的資質(zhì)證明；應完整保留實(shí)驗動(dòng)物合格證及其他相關(guān)證明性文件；
（2）實(shí)驗動(dòng)物種、系、數量、年齡、性別、體重范圍、等級等信息應與申報資料相符；
（3）實(shí)驗動(dòng)物應有合適的個(gè)體標識，保證動(dòng)物個(gè)體在研究期間的可追溯性；
（4）實(shí)驗動(dòng)物接收、檢疫、使用、處理等應保存完整記錄且數量吻合，并與申報資料相符；
（5）實(shí)驗動(dòng)物飼料、墊料和飲用水等的名稱(chēng)、來(lái)源、批號、有效期以及主要控制指標應與申報資料相符，并且與原始記錄中的檢測結果一致；
2.實(shí)驗動(dòng)物以外的其他實(shí)驗系統
（1）研究所需實(shí)驗系統的來(lái)源應清晰合規，應完整保存實(shí)驗系統購入（轉入）、質(zhì)量鑒定等相關(guān)證明性文件；
（2）實(shí)驗系統的保存、取用、傳代等應保存完整記錄，且記錄的時(shí)間、數量等信息應與研究相符。
（六）生物樣本
應完整保存生物樣本采集、標識、運輸、保存、交接、處理、分析檢測等相關(guān)記錄，且具有可追溯性。
（七）原始記錄
1.核查申報資料與試驗方案、原始數據、總結報告的一致性；
2.研究各項原始記錄應真實(shí)、及時(shí)、準確、完整、可追溯，且結果與申報資料一致；數據修改不得覆蓋原有數據痕跡，并標注修改人、修改日期和修改理由；
3.數據重測應遵循數據重測SOP，并記錄重測的原因，保留每次測定的結果以及選擇結果納入試驗報告的理由；
4.現場(chǎng)抽查實(shí)驗各類(lèi)型原始數據，核查與申報資料的一致性。現場(chǎng)抽查數據類(lèi)型一般包括但不限于：
（1）應完整保存實(shí)驗系統可追溯的接收、分組、給藥、檢測頻率、廢棄等記錄，并與申報資料一致。如：
動(dòng)物體重記錄完整；
動(dòng)物攝食量和飲水量記錄完整；
動(dòng)物觀(guān)察和給藥記錄及生理指標檢測記錄完整；
動(dòng)物麻醉、處死、解剖記錄完整；
復蘇、傳代、培養、加樣、給藥記錄完整等；
（2）應完整保存可追溯的受試物和對照品的接收、配制、分析（均一性、濃度、穩定性）、使用、返還等記錄，并與申報資料一致。如：
受試物與對照品的穩定性、純度含量、規格、數量、理化特征、保存條件、有效期等記錄完整；
配制記錄、分發(fā)與返還記錄等完整；
（3）應完整保存可追溯的生物樣本（血液、尿液、組織等）采集（時(shí)間等）、標識、處理、轉運、交接、檢測及保存等記錄，并與申報資料一致。如：
生物樣本交接記錄，運輸溫度完整；
溶媒、血漿中受試物和對照品分析方法建立及確證的相關(guān)記錄完整；
抽查毒代動(dòng)力學(xué)數據，包括紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。原始圖譜及數據是否與總結報告一致；
病理檢測相關(guān)記錄完整（如：解剖、組織留取、病理制片和閱片記錄等）；
5.試驗方案和SOP的偏離應及時(shí)記錄、評估并如實(shí)反映在總結報告中。
（八）其他
1.現場(chǎng)核查期間，申請人及被核查研究機構應確保研究原始資料保存完整并能夠及時(shí)提供、接受核查，包括試驗方案的原件、原始數據、標本、相關(guān)檢測報告、留樣受試物和對照品、總結報告的原件以及研究有關(guān)的各種文件；
2.現場(chǎng)核查期間，申請人及被核查研究機構應積極配合核查工作，不得阻撓、干擾現場(chǎng)核查工作。
四、核查結果判定原則
（一）申報資料與原始資料一致，核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題、發(fā)現的問(wèn)題對數據的質(zhì)量和可靠性基本無(wú)影響的，核查認定為“通過(guò)”。
（二）核查未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題，但發(fā)現的問(wèn)題對數據的質(zhì)量和可靠性可能有較大影響的，核查認定為“需審評重點(diǎn)關(guān)注”。
（三）核查發(fā)現以下情形之一的，核查認定為“不通過(guò)”：
1.發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題或申報資料真實(shí)性存疑，申請人和被核查單位不能證明其真實(shí)性的；
2.發(fā)現的問(wèn)題對數據質(zhì)量和可靠性有嚴重影響的；
3.拒絕、不配合核查，導致無(wú)法繼續進(jìn)行現場(chǎng)核查的。
附件2-4
藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則
（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)）（征求意見(jiàn)稿）
為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統一核查范圍和判定標準，根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律法規及相關(guān)指導原則，特制定《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)）》。
本要點(diǎn)和原則根據藥品注冊核查的目標，闡明了藥學(xué)研制、生產(chǎn)現場(chǎng)核查范圍和項目，明確了現場(chǎng)核查的重點(diǎn)環(huán)節和關(guān)鍵要素，并確定了核查結果的判定依據和原則。藥品注冊核查結論需基于藥品研制現場(chǎng)和生產(chǎn)現場(chǎng)合規性和數據可靠性的檢查結果，依據判定原則，最終形成對藥品注冊申請真實(shí)性、一致性和商業(yè)化生產(chǎn)條件的綜合評定結論。
一、目的
（一）藥學(xué)研制現場(chǎng)核查（本文件以下簡(jiǎn)稱(chēng)研制現場(chǎng)核查）的目的主要是通過(guò)對藥學(xué)研制情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、質(zhì)量控制研究、穩定性研究等）的原始資料進(jìn)行數據可靠性的核實(shí)和/或實(shí)地確證，核實(shí)申報資料的真實(shí)性、一致性。
（二）藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)生產(chǎn)現場(chǎng)核查）的目的主要是通過(guò)對申報品種的商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力、數據可靠性進(jìn)行實(shí)地核查，核實(shí)申報資料的真實(shí)性，核實(shí)商業(yè)化生產(chǎn)規模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報資料（如處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、關(guān)鍵設施設備等）的一致性以及商業(yè)化生產(chǎn)條件。
二、范圍
（一）適用于由國家藥品監督管理局藥品審評中心啟動(dòng)、由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織實(shí)施的研制現場(chǎng)核查和生產(chǎn)現場(chǎng)核查。
省級藥品監督管理局組織實(shí)施的藥品注冊現場(chǎng)核查可參考本核查要點(diǎn)和判定原則。
（二）一般情況下，研制現場(chǎng)核查以確證性臨床試驗、生物等效性研究等藥物臨床試驗相關(guān)批次為起點(diǎn)，直至商業(yè)化工藝驗證批次前為止，重點(diǎn)包括確證性臨床試驗批次/生物等效性研究批次等藥物臨床試驗批次、技術(shù)轉移批次、申報資料所涉及的穩定性試驗批次等關(guān)鍵批次。必要時(shí)，可前溯至研究立項、處方篩選、工藝優(yōu)化等研究?jì)热荨?/span>
豁免藥物臨床試驗的，以質(zhì)量對比研究批次為起點(diǎn)，無(wú)對比研究的，以工藝處方基本確定后的批次為起點(diǎn)。
（三）一般情況下，生產(chǎn)現場(chǎng)核查以技術(shù)轉移所獲取的知識為基礎，以工藝驗證批次為起點(diǎn)直至現場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次為止，重點(diǎn)包括工藝驗證批次、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次以及在此期間的相關(guān)變更、穩定性試驗等研究、試制的批次。
（四）根據需要開(kāi)展的原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)或供應商，以及其他委托機構的延伸檢查，可參照本核查要點(diǎn)進(jìn)行。
三、研制現場(chǎng)核查要點(diǎn)
（一）質(zhì)量管理
開(kāi)展藥物研究開(kāi)發(fā)，應當建立與研究?jì)热菹噙m應的組織機構和質(zhì)量管理體系，應當具有與藥物研究?jì)热菹噙m應的人員、設施、設備、儀器等，制訂相應的管理制度或標準操作規程并遵照實(shí)施。
1.組織機構和人員
應當建立與研究?jì)热菹噙m應的管理機構，以進(jìn)行相應質(zhì)量管理。
應當配備具有適當資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓或實(shí)踐經(jīng)驗）的管理和研究人員，遵守國家相關(guān)法律法規的規定，保證試驗數據與資料的真實(shí)性和可靠性。
2.研究條件
應當具有與研究?jì)热菹噙m應的場(chǎng)地、設施、設備、儀器和管理制度或標準操作規程，并與研究記錄和申報資料一致。
3.文件和記錄
應當建立文件和記錄管理的制度或標準操作規程。藥物研究開(kāi)發(fā)全過(guò)程應有相應記錄，包括預試驗和探索性研究的數據和記錄。
4.變更和偏差管理
至少在藥物進(jìn)入臨床階段后就應當建立與藥物研發(fā)階段相適應的變更、偏差和失敗管理制度或標準操作規程，針對關(guān)鍵批次出現的偏差或失敗應當得到適當的調查和/或分析,并進(jìn)行記錄。
5.委托研究
委托其他機構進(jìn)行全部或部分藥學(xué)研究及樣品試制的，委托方應當對受托方的研究能力、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行評估，以確證其研究條件和研究情況。雙方應當簽訂委托合同或其他有效證明。委托方應當對委托研究的過(guò)程和結果負責，并確保委托研究過(guò)程中的數據可靠性。受托方應當遵守相關(guān)要求，保證研究及樣品制備過(guò)程規范、數據真實(shí)可靠、研制過(guò)程可追溯。
（二）處方和工藝
處方和工藝研究過(guò)程應當完整科學(xué)、設計合理，相關(guān)研究記錄應當真實(shí)完整，與申報資料一致。
1.研究確定的處方組成、工藝流程圖、工藝描述、關(guān)鍵工藝參數和范圍，應當與申報資料一致。
2.處方工藝研究確定的試驗數據、時(shí)間，應當與申報資料一致。
（三）樣品試制
1.研制樣品試制記錄，尤其是關(guān)鍵批次樣品的試制記錄應當完整保存。
2.關(guān)鍵批次樣品的處方和生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制、試制場(chǎng)地和生產(chǎn)線(xiàn)、使用的主要生產(chǎn)設備型號、技術(shù)參數及原始記錄等應與申報資料一致。
3.樣品試制量、剩余量與使用量之間應當能夠對應。應保留試制樣品實(shí)物，處方工藝確定后生產(chǎn)的關(guān)鍵批次樣品在上市申請批準前不得銷(xiāo)毀。
（四）原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器
1.關(guān)鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來(lái)源（如供貨協(xié)議、發(fā)票等），并與申報資料一致。
菌毒種、細胞株、血漿來(lái)源應合法、清晰、可追溯，并與申報資料一致。
藥材及中藥飲片基源和產(chǎn)地應明確，并與申報資料一致。
2.原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的使用時(shí)間和使用量應與樣品研制情況相匹配。
各級菌毒種種子批、細胞庫的建立、檢驗、放行等符合申報資料要求。
3.結合制劑特點(diǎn)制訂的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的內控標準，相應研究過(guò)程應與申報資料一致。
4.關(guān)鍵批次樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器應有檢驗報告書(shū)，并與申報資料一致。
（五）質(zhì)量控制
1.關(guān)鍵批次研究使用的儀器設備應當經(jīng)必要的檢定或校驗合格，有使用記錄、維護記錄和檢定校驗記錄，與研究時(shí)間對應一致，記錄內容與申報資料一致。
2.用于質(zhì)量研究的樣品批次、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間應當能夠對應。
3.質(zhì)量研究各項目,如溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量/效價(jià)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究及實(shí)驗方法學(xué)考察的原始記錄、實(shí)驗圖譜數據應當完整可靠，數據格式應當與所用的儀器設備匹配。
（六）技術(shù)轉移
從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉移是一個(gè)系統工程，其目的是將在研制過(guò)程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗轉移給生產(chǎn)企業(yè)。 接受技術(shù)轉移的生產(chǎn)企業(yè)應當有能力實(shí)施被轉移的技術(shù)，生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。
1.技術(shù)轉移應當完成技術(shù)文件的轉移，并有相應關(guān)鍵文件和記錄。
2.應當對技術(shù)轉移過(guò)程涉及的人員、設備、工藝、物料等因素進(jìn)行技術(shù)評估，并在技術(shù)轉移過(guò)程中采取相應措施，降低風(fēng)險。
3.技術(shù)轉移或工藝放大后應當完成工藝驗證，驗證數據應能支持商業(yè)化批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數。
4.分析方法的轉移應經(jīng)過(guò)確認，并有記錄和報告。
（七）對照品和參比制劑
1.所用的對照品/標準品具有合法來(lái)源證明，并與申報資料一致。如為工作對照品，應有完整的標化記錄且應在效期內使用；有對照品/標準品的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。
2.所用的參比制劑應與申報資料一致，有明確的來(lái)源及來(lái)源證明，如購買(mǎi)發(fā)票、贈送證明等；有參比制劑的包裝標簽、說(shuō)明書(shū)、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。
3.對照品/參比制劑應按其規定的貯藏條件保存，并與申報資料一致。
（八）穩定性研究
企業(yè)應制定穩定性研究方案，并根據穩定性研究方案開(kāi)展研究工作。穩定性研究的批次應與申報資料一致。
1.穩定性研究樣品所用直接接觸藥品的包裝材料和容器應與申報資料一致。
2.穩定性研究樣品放置條件等，應與申報資料一致。
3.穩定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)原始檢驗記錄數據應與申報資料一致。
4.穩定性研究所涉及的數據應能溯源，并完整可靠。
（九）數據可靠性
申報資料中的數據均應真實(shí)、準確，能夠溯源，相關(guān)的原始記錄、原始圖譜、原始數據等均應與申報資料一致，并且，研制單位應采取有效措施防止數據的修改、刪除、覆蓋等，以確保數據可靠。其中，方法學(xué)驗證及之后影響產(chǎn)品質(zhì)量和穩定性數據評價(jià)的研究數據尤為重要。
1.質(zhì)量研究及穩定性研究中的數據（包括試驗圖譜）應當可溯源：紅外光譜法、紫外可見(jiàn)分光光度法、高效或超高效液相色譜法、氣相色譜法等得出具有數字信號處理系統打印的圖譜，應當具有可追溯的關(guān)鍵信息（如圖譜數據文件的存儲路徑、數據采集日期、采集方法參數等），各圖譜的電子版應當保存完好；電子天平的稱(chēng)量打印記錄應可追溯；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應當有照片或數碼照相所得的電子文件。
2.藥物研究期間，具有數字信號處理系統設備應當開(kāi)啟審計追蹤功能，被核查數據應當在采集數據的計算機或數據庫中。審計追蹤功能應能顯示對以前保留數據與原始數據所有更改情況，應能關(guān)聯(lián)到數據修改者，并記錄更改時(shí)間及更改原因，用戶(hù)應沒(méi)有權限修改或關(guān)閉審計追蹤功能。
3.紙質(zhì)圖譜編碼/測試樣本編碼應當與原始記錄對應，可溯源。
4.電子圖譜應為連續圖譜，如有選擇圖譜、棄用圖譜情況，應提供相應說(shuō)明或依據。
5.數據應能歸屬到具體的操作人員。具備計算機化系統的試驗設備，其每名用戶(hù)應當設定獨立的賬號密碼。
四、研制現場(chǎng)核查結果判定原則
（一）對研究過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)和/或實(shí)地確認，未發(fā)現申報資料真實(shí)性、一致性及數據可靠性問(wèn)題的，核查認定為“通過(guò)”。
（二）對研究過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)和/或實(shí)地確認，未發(fā)現申報資料真實(shí)性問(wèn)題，發(fā)現申報資料的部分非關(guān)鍵信息不一致或雖然發(fā)現數據可靠性問(wèn)題但不影響對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性評價(jià)的，核查認定為“需審評重點(diǎn)關(guān)注”。
（三）對研究過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)和/或實(shí)地確認，發(fā)現以下情形之一的，核查認定為“不通過(guò)”。
1.發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題或申報資料真實(shí)性存疑，申請人不能證明其真實(shí)性的；
2.關(guān)鍵研究活動(dòng)、數據缺少原始記錄導致無(wú)法溯源的；
3.發(fā)現與申報資料不一致，可能影響質(zhì)量評價(jià)的；
4.存在嚴重的數據可靠性問(wèn)題，導致對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評價(jià)產(chǎn)生影響的；
5.拒絕、不配合核查，導致無(wú)法繼續進(jìn)行現場(chǎng)核查的。
五、生產(chǎn)現場(chǎng)核查要點(diǎn)
（一）質(zhì)量管理
藥品生產(chǎn)企業(yè)應具備涵蓋影響藥品質(zhì)量所有因素的質(zhì)量體系，具有與藥品生產(chǎn)相適應的組織機構，并建立質(zhì)量保證系統以保證質(zhì)量體系的有效運行。
1.質(zhì)量管理應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，確保生產(chǎn)的產(chǎn)品符合申報工藝和質(zhì)量要求，并最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險。
2.企業(yè)高層管理人員應當確保實(shí)現既定的質(zhì)量目標，并為實(shí)現質(zhì)量目標提供足夠的、符合要求的人員、廠(chǎng)房、設施和設備。
3.企業(yè)應當建立與藥品生產(chǎn)相適應的管理機構，明確各部門(mén)職責，確保技術(shù)轉移合理并可追溯。
4.企業(yè)應當配備足夠數量的并具有適當資質(zhì)的管理和操作人員。關(guān)鍵人員、關(guān)鍵崗位人員應經(jīng)培訓并了解本產(chǎn)品知識，關(guān)鍵崗位人員必須熟悉本產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。
5.企業(yè)應當建立滿(mǎn)足本產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量要求的管理文件，包括產(chǎn)品技術(shù)轉移管理文件、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量文件以及產(chǎn)品研發(fā)資料的管理文件等。
6.企業(yè)應當按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求，建立變更控制、偏差管理、供應商管理、檢驗結果超標處理等相應管理標準操作規程，并按規程實(shí)施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與藥品研發(fā)生命周期相適應。
7.企業(yè)應當建立質(zhì)量風(fēng)險管理系統，根據科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
（二）廠(chǎng)房與設施、設備
企業(yè)的廠(chǎng)房、設施、關(guān)鍵生產(chǎn)設備應當與注冊申報資料一致，并與商業(yè)化批量生產(chǎn)匹配，藥品生產(chǎn)過(guò)程中防止污染與交叉污染的措施應當有效。
1.生產(chǎn)廠(chǎng)房與設施、倉儲條件等應滿(mǎn)足樣品商業(yè)化批量生產(chǎn)要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設備生產(chǎn)能力與商業(yè)化批量生產(chǎn)相匹配。
2.為增加注冊申報品種的生產(chǎn)，原有廠(chǎng)房與設施、設備應當進(jìn)行評估，必要時(shí)還應進(jìn)行相應的變更。如為新建企業(yè)或車(chē)間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠(chǎng)房與設施、關(guān)鍵生產(chǎn)設備應經(jīng)確認,包括設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認。
3.如非專(zhuān)用生產(chǎn)線(xiàn)，應當評估共線(xiàn)品種的合理性，評估共線(xiàn)生產(chǎn)帶來(lái)的污染與交叉污染的風(fēng)險,并采取防止污染與交叉污染的有效措施；應當建立有效的清潔程序并經(jīng)驗證，其活性物質(zhì)殘留限度標準建立應當基于毒理實(shí)驗數據或毒理學(xué)文獻資料的評估。
（三）物料
涉及相關(guān)物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷(xiāo)毀全過(guò)程，應當確保物料在上述過(guò)程不發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯。
1.生產(chǎn)過(guò)程所需的原輔料/關(guān)鍵物料（包括生物制品所用的菌毒種、細胞、血漿、佐劑、培養基等）和包裝材料等應有相應管理制度并遵照執行。
2.能夠按照管理規程對產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應商進(jìn)行審計和管理。
3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量標準、生產(chǎn)商/來(lái)源應當與注冊申報資料一致，按照相關(guān)標準操作規程進(jìn)行取樣和檢驗，并出具全項檢驗報告。
各級菌毒種種子批、細胞庫的建立、檢驗、放行等應符合申報資料要求。
4.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器應按照相應要求進(jìn)行儲存、使用和管理，并制定合理的儲存期限。
（四）批量生產(chǎn)
以商業(yè)化規模的工藝驗證為起始，確認企業(yè)生產(chǎn)工藝與注冊資料的一致性，以及持續穩定生產(chǎn)出符合注冊要求產(chǎn)品的能力。
1.商業(yè)化規模的工藝驗證批等關(guān)鍵批次及現場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次（如有）的處方、批量、實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程、批生產(chǎn)記錄應與工藝規程/制造檢定規程和注冊申報工藝一致。
工藝驗證數據應當支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數，并在規定范圍內。如有工藝驗證批次之外的其他試制批次，應當能追溯產(chǎn)品的歷史生產(chǎn)工藝數據以及與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量情況。
2.批生產(chǎn)記錄、設備使用記錄、物料領(lǐng)用記錄、檢驗記錄等各項記錄信息應當一致，并具有可追溯性。
3.中藥材前處理、炮制方法等應與申報資料一致，并在產(chǎn)品工藝規程中明確，如外購飲片，質(zhì)量協(xié)議應明確前處理、炮制的要求。
（五）質(zhì)量控制
質(zhì)量控制實(shí)驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品質(zhì)量控制相適應，應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書(shū)，以及相應的標準品或對照品等相關(guān)標準物質(zhì)。企業(yè)應當建立相應質(zhì)量控制制度，按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求進(jìn)行取樣、檢驗，并得出真實(shí)可靠的檢驗結果。
1.檢驗設施設備儀器應經(jīng)過(guò)檢定或校準，并在有效期內，使用記錄可溯源。
2.樣品、標準物質(zhì)、試劑、菌種等應按照規定管理和使用。
3.樣品、中間產(chǎn)品/中間體和關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準應當與申報的質(zhì)量標準一致，并按要求進(jìn)行檢驗。檢驗方法應按規定經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗證或確認。
4.產(chǎn)品應當按規定進(jìn)行穩定性試驗；有存放效期的中間產(chǎn)品/中間體，必要時(shí)也應當進(jìn)行相應研究。
5.如有委托檢驗，雙方應簽訂合同或協(xié)議，委托方應進(jìn)行審計，確保受托方提供的數據可靠。
（六）數據可靠性
企業(yè)應當采取有效措施防止數據的修改、刪除、覆蓋等，以確保數據可靠。申報資料中的數據均應真實(shí)、準確，能夠溯源，相關(guān)的原始記錄、原始圖譜、原始數據等均應與申報資料一致。其中，工藝驗證及其穩定性試驗等生產(chǎn)、檢驗數據尤為重要。
1.相關(guān)原始記錄，尤其是原始電子數據應與申報資料中的紙質(zhì)數據一致。數據應當清晰、可讀、易懂、可追溯，數據保存應當確保能夠完整地重現數據產(chǎn)生的步驟和順序。
2.根據生產(chǎn)、檢驗或其他相關(guān)記錄中的簽名能夠追溯至數據的創(chuàng )建者、修改人員及其他操作人員。
3.生產(chǎn)和檢驗所用計算機化系統應當經(jīng)過(guò)驗證，其數據相關(guān)用戶(hù)分級管理與權限應設置合理。
4.關(guān)鍵批次的關(guān)鍵數據產(chǎn)生應使用數據審計跟蹤系統確保數據可靠性。不具備數據審計跟蹤功能的分析儀器，應有足夠的措施保證其數據可靠性。
5.質(zhì)量研究各項目，例如溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量/效價(jià)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究的原始記錄、實(shí)驗圖譜及實(shí)驗方法學(xué)考察內容，其原始數據應完整可靠，電子數據格式應與所用的儀器設備匹配。
六、生產(chǎn)現場(chǎng)核查結果判定原則
根據《藥品管理法》、《疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等法律法規，生產(chǎn)現場(chǎng)核查的判定原則制定如下：
（一）生產(chǎn)過(guò)程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)，未發(fā)現真實(shí)性、數據可靠性、或與申報資料不一致的問(wèn)題，具備藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件的，核查認定為“通過(guò)”。
（二）生產(chǎn)過(guò)程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)，未發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題，發(fā)現與申報資料不一致或數據可靠性問(wèn)題但不影響對藥品質(zhì)量評價(jià)的，或者雖基本具備藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件但尚需進(jìn)一步完善的，核查認定為“需審評重點(diǎn)關(guān)注”。
（三）生產(chǎn)過(guò)程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄、數據進(jìn)行核實(shí)，發(fā)現以下情形之一的，核查認定為“不通過(guò)”：
1.存在嚴重偏離藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等相關(guān)法律法規，可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴重風(fēng)險的或者對使用者造成危害的；
2.發(fā)現真實(shí)性問(wèn)題或申報資料真實(shí)性存疑，申請人不能證明其真實(shí)性的；
3.無(wú)法證明能按照申報的上市商業(yè)化生產(chǎn)條件實(shí)現持續穩定生產(chǎn)的；
4.存在嚴重的數據可靠性問(wèn)題，導致對藥品質(zhì)量的評價(jià)產(chǎn)生影響的；
5.拒絕、不配合核查，導致無(wú)法繼續進(jìn)行現場(chǎng)核查的；
6.涉嫌違反藥品監督管理相關(guān)法律、法規的。
附件3
《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定
（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明
為貫徹落實(shí)《藥品注冊管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第27號）關(guān)于藥品注冊核查實(shí)施工作相關(guān)要求，加強藥品注冊核查管理，規范藥品注冊核查工作程序，核查中心組織起草了《藥品注冊核查實(shí)施原則和程序管理規定（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規定》）。現將文件起草有關(guān)情況說(shuō)明如下：
一、起草背景
新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）將于2020年7月1日起施行。《辦法》調整了藥品注冊審評審批工作流程，將串聯(lián)審評變更為并聯(lián)審評，重新確定了注冊核查工作責任主體，明確了注冊核查的工作內容和目的。
《辦法》明確了國家局各專(zhuān)業(yè)技術(shù)機構在藥品注冊審評審批過(guò)程中的事權，規定核查中心組織開(kāi)展藥品研制和生產(chǎn)注冊核查工作，并制定公布藥品注冊核查實(shí)施的原則、程序、時(shí)限和要求。
二、起草經(jīng)過(guò)
核查中心在深入學(xué)習領(lǐng)會(huì )《辦法》精神的基礎上，參考《藥品注冊現場(chǎng)核查管理規定》（國食藥監注〔2008〕255號）和《關(guān)于藥品注冊現場(chǎng)檢查工作有關(guān)事宜的函》（藥監藥注函〔2019〕1020號）中藥品注冊現場(chǎng)檢查工作程序的相關(guān)要求，結合藥品醫療器械審評審批制度改革后形成的注冊研制、生產(chǎn)現場(chǎng)核查的經(jīng)驗，重新對注冊現場(chǎng)核查實(shí)施的原則和工作流程進(jìn)行了規定。
核查中心對注冊研制現場(chǎng)核查和注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查的工作要求進(jìn)行集中討論，確定撰寫(xiě)思路，明確注冊核查的目的、依據、定位、種類(lèi)、組織原則、核查的規定性工作程序和管理要求，以及相對人、相關(guān)方之間的溝通交流。
起草過(guò)程中，核查中心在原有不同類(lèi)型注冊核查工作程序的基礎上，對照《辦法》要求調整完善，對各類(lèi)注冊核查程序進(jìn)行統一要求，鑒于各類(lèi)核查內容和要求不同，分別形成不同類(lèi)型注冊核查的核查要點(diǎn)和判定原則。
核查中心自2019年12月啟動(dòng)藥品注冊核查實(shí)施原則、程序、時(shí)限相關(guān)文件起草工作，多次征求藥品注冊司、藥審中心及部分業(yè)內專(zhuān)家意見(jiàn)，進(jìn)行多輪修訂，形成本《規定》。
三、主要內容
《規定》共四章，五十四條，主要內容包括：
第一章總則。主要規定了注冊核查的目的與依據、核查的范圍、定義、類(lèi)別、監管方事權劃分、申請人和檢查員的職責義務(wù)等。
第二章核查實(shí)施原則。主要規定了核查的基本原則及定位、重點(diǎn)對核查質(zhì)量體系、核查組織模式、核查總體要求進(jìn)行表述，明確了內外部溝通交流和專(zhuān)家咨詢(xún)機制及信息公開(kāi)等原則，為注冊核查工作與上市前藥品GMP符合性檢查建立銜接端口。
第三章核查基本程序。重點(diǎn)對各類(lèi)核查的實(shí)施流程進(jìn)行確定，包括任務(wù)接收、計劃制定、核查實(shí)施、報告撰寫(xiě)、報告審核、結果處置等，同時(shí)對工作時(shí)限、特殊情形處理等要求予以規定。
第四章附則。主要涉及境外檢查的組織要求及實(shí)施時(shí)間等。
四、重點(diǎn)說(shuō)明的問(wèn)題
（一）注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查的調整
1.注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查由對生產(chǎn)情況的一致性、真實(shí)性、符合性檢查，調整為對上市商業(yè)化生產(chǎn)條件的核實(shí)和對申報資料的真實(shí)性、一致性核實(shí)；
2.注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查可能需動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，被核查單位要組織廠(chǎng)房設施設備、人員、物料等進(jìn)行生產(chǎn)，故申請人需對現場(chǎng)檢查期間準備動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況進(jìn)行確認。被核查單位應確認在核查期間具備組織動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的能力；
3.注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查取消了對現場(chǎng)核查期間動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次數量的要求。為保證核查質(zhì)量，核查中心可要求企業(yè)生產(chǎn)現場(chǎng)核查期間開(kāi)展部分或全部生產(chǎn)環(huán)節的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。
（二）核查組織模式的多樣性
在組織實(shí)施各類(lèi)核查過(guò)程中，核查中心可根據藥審中心提出的核查要求，同時(shí)結合品種特點(diǎn)、核查對象特點(diǎn)和注冊風(fēng)險等級等因素，采取多種模式和方法組織核查。
（三）時(shí)限管理要求
為保證注冊核查任務(wù)在規定時(shí)限內完成，核查中心規定了從注冊核查啟動(dòng)點(diǎn)至組織安排核查時(shí)限為80日（其中包括申請人確認生產(chǎn)核查時(shí)限20日），核查中心審核核查情況、提出核查結果時(shí)限為核查結束后40日。
為落實(shí)《辦法》中優(yōu)先審評品種優(yōu)先安排現場(chǎng)核查的要求，保證優(yōu)先審評品種核查時(shí)限符合審評時(shí)限要求，申請人確認生產(chǎn)核查時(shí)限為15日。
（四）注冊核查與監管工作的銜接
省級局負責對本行政區域內相關(guān)單位注冊核查發(fā)現的問(wèn)題的整改情況進(jìn)行監督落實(shí)，對涉嫌違法違規行為進(jìn)行調查處置；整改情況影響核查結果認定的，核查中心可要求企業(yè)提交整改材料。
在注冊核查過(guò)程中，如發(fā)現嚴重風(fēng)險涉及已上市產(chǎn)品，核查組應對相關(guān)證明性材料進(jìn)行保存，并立即報告核查中心；核查中心經(jīng)研判后認為確實(shí)存在風(fēng)險的，應當立即向國家局進(jìn)行報告，同時(shí)通知核查組向省級局移交相關(guān)證明性材料。
附件4
藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則
（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明
為落實(shí)藥品審評審批制度改革要求，貫徹實(shí)施新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》），國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心）組織起草了《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（征求意見(jiàn)稿）》、《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）》、《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）》、《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)）（征求意見(jiàn)稿）》。
一、起草背景
2008年，原國家食品藥品監督管理局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)藥品注冊現場(chǎng)核查管理規定的通知》（國食藥監注〔2008〕255號），對藥品注冊現場(chǎng)核查的程序、要點(diǎn)和判定原則進(jìn)行了規范。
2017年11月，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《關(guān)于調整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號），要求核查中心統一組織開(kāi)展藥品注冊現場(chǎng)核查，但核查要點(diǎn)和判定原則未做調整。
《辦法》對藥品注冊核查工作提出了新的要求。藥品注冊核查不是全體系的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范檢查，其主要目的是核實(shí)申報資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等。因此，有必要起草《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則》，以適應新的法律法規要求。
二、起草經(jīng)過(guò)
核查中心在深入學(xué)習領(lǐng)會(huì )《辦法》精神的基礎上，研究借鑒國際經(jīng)驗，結合藥品審評審批改革中藥品注冊核查的經(jīng)驗和做法，將藥品注冊現場(chǎng)核查的要點(diǎn)和判定原則分為藥理毒理學(xué)研究、臨床試驗、生物等效性試驗、藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)核查4種類(lèi)型。
在國家藥品監督管理局起草新《辦法》的同時(shí)，核查中心即著(zhù)手研究修訂藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則。2019年6月6日，核查中心組織部分省市藥品注冊、審評、核查等方面的專(zhuān)家研討藥品注冊核查原則、標準和要求；2019年7月、11月和2020年1月，核查中心又多次組織專(zhuān)家和藥審中心相關(guān)處室負責人對藥品注冊核查的原則和要求進(jìn)行了研究，并形成了藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則草案。之后，又多次征求藥品注冊司、藥審中心、部分省級局及業(yè)內專(zhuān)家的意見(jiàn)，修訂形成了藥理毒理學(xué)研究核查要點(diǎn)和判定原則，生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗核查要點(diǎn)和判定原則，藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗核查要點(diǎn)和判定原則，藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)核查要點(diǎn)和判定原則等4個(gè)征求意見(jiàn)稿。
三、主要框架和內容
每種類(lèi)型的核查要點(diǎn)和判定原則均分為目的、范圍、核查要點(diǎn)和判定原則4部分。根據對藥品審評中可能影響藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性評估的程度，核查結果分為“通過(guò)”、“需審評重點(diǎn)關(guān)注”和“不通過(guò)”。
（一）《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（征求意見(jiàn)稿）》分為4部分：
第一部分為目的。該部分進(jìn)一步確認了藥理毒理學(xué)研究注冊現場(chǎng)核查的目的。
第二部分為適用范圍。該部分明確了本文件適用于藥審中心發(fā)起、核查中心組織實(shí)施的涉及藥理毒理學(xué)研究的藥品注冊現場(chǎng)核查。
第三部分為核查要點(diǎn)。該部分從研究機構和人員、設施、儀器設備、受試物/對照品、實(shí)驗系統、生物樣本、原始記錄、其他等8個(gè)方面提出了現場(chǎng)核查的要點(diǎn)。
第四部分為判定原則。明確了核查結果認定為“通過(guò)”及“需審評重點(diǎn)關(guān)注”的標準，并列明了核查結果認定為“不通過(guò)”的3種情形。
（二）《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）》分為4部分：
第一部分為目的。該部分進(jìn)一步確認了生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗注冊現場(chǎng)核查的目的。
第二部分為適用范圍。該部分明確了本文件適用于藥審中心發(fā)起、核查中心組織實(shí)施的涉及生物等效性試驗和藥物Ⅰ期臨床試驗的藥品注冊現場(chǎng)核查。
第三部分為核查要點(diǎn)。臨床部分從臨床試驗條件與合規性、倫理審查、知情同意、受試者的選擇與退出、臨床試驗過(guò)程的執行與記錄、安全性指標的處置記錄與報告、受試者的管理、試驗用藥品的管理、生物樣品的管理、委托研究等10個(gè)方面提出了現場(chǎng)核查的要點(diǎn)；生物樣品分析部分從生物樣品分析條件與合規性、對照標準物質(zhì)的管理、試驗樣品和空白基質(zhì)的管理、方法學(xué)驗證的實(shí)施、試驗樣品分析測試的實(shí)施、色譜積分、記錄的管理等7個(gè)方面提出了現場(chǎng)核查的要點(diǎn)。
第四部分為判定原則。明確了核查結果認定為“通過(guò)”及“需審評重點(diǎn)關(guān)注”的標準，并列明了核查結果認定為“不通過(guò)”的4種情形。
（三）《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）（征求意見(jiàn)稿）》分為4部分：
第一部分為目的。該部分進(jìn)一步確認了藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現場(chǎng)核查的目的。
第二部分為適用范圍。該部分明確了本文件適用于藥審中心發(fā)起、核查中心組織實(shí)施的藥品注冊研制現場(chǎng)核查中的藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現場(chǎng)核查。必要時(shí)，可對合同研究組織或臨床試驗用藥物制備條件及情況進(jìn)行現場(chǎng)核查，對臨床試驗用藥物進(jìn)行抽查檢驗。
第三部分為核查要點(diǎn)。該部分從臨床試驗許可與條件、倫理審查、臨床試驗實(shí)施過(guò)程、試驗用藥品管理、中心實(shí)驗室、臨床試驗數據采集與管理、委托研究等7個(gè)方面提出了現場(chǎng)核查的要點(diǎn)。
第四部分為判定原則。明確了核查結果認定為“通過(guò)”及“需審評重點(diǎn)關(guān)注”的標準，并列明4種情形核查結果認定為“不通過(guò)”。
（四）《藥品注冊核查要點(diǎn)和判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)）（征求意見(jiàn)稿）》分為6部分：
第一部分為目的。該部分進(jìn)一步確認了藥學(xué)研制現場(chǎng)核查和注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查的目的。
第二部分為范圍。該部分明確了本文件適用于藥審中心發(fā)起、核查中心組織實(shí)施的藥學(xué)研制現場(chǎng)核查和注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查。省級局組織實(shí)施的藥品注冊現場(chǎng)核查可參考本核查要點(diǎn)和判定原則。
第三部分為研制現場(chǎng)核查要點(diǎn)。該部分從質(zhì)量管理、處方和工藝、樣品試制、原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器、質(zhì)量控制、技術(shù)轉移、對照品和參比制劑、穩定性研究、數據可靠性等9個(gè)方面提出了研制現場(chǎng)核查的要點(diǎn)。
第四部分為研制現場(chǎng)核查判定原則。明確了核查結果認定為“通過(guò)”及“需審評重點(diǎn)關(guān)注”的標準，并列明了核查結果認定為“不通過(guò)”的5種情形。
第五部分為注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查要點(diǎn)。該部分從質(zhì)量管理、廠(chǎng)房設施設備、物料、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制、數據可靠性等6個(gè)方面提出了生產(chǎn)現場(chǎng)核查的要點(diǎn)。
第六部分為注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查判定原則。明確了核查結果認定為“通過(guò)”及“需審評重點(diǎn)關(guān)注”的標準，并列明了核查結果認定為“不通過(guò)”的6種情形。
附件5
意見(jiàn)反饋表
來(lái)源：國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心 官網(wǎng) 2020年5月22日
