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摘錄人：市場(chǎng)部 周旭霞
來(lái)源：國家藥品監督管理局藥品審評中心
頁(yè)面鏈接：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=55bfebe1f4601d86
發(fā)布日期：20210413
為鼓勵以我國兒科臨床需求為導向，根據兒童生長(cháng)發(fā)育特點(diǎn)和兒科臨床實(shí)踐需要，開(kāi)發(fā)兒童用化學(xué)藥品改良型新藥，在已發(fā)布的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則》基礎上，藥審中心起草了《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則》。經(jīng)征求中心內部各相關(guān)專(zhuān)業(yè)及部分研發(fā)單位意見(jiàn)，形成征求意見(jiàn)稿。
我們誠摯地歡迎社會(huì )各界對征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
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國家藥品監督管理局藥品審評中心
2021年4月13日
附件 1 ： 《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》.pdf
一、概述
為兒童患者提供安全、有效、質(zhì)量可控且適合于不同年齡階段患兒使用的藥物是兒童用藥開(kāi)發(fā)的目標。在已知活性成分藥品基礎上優(yōu)化出具有明顯兒童臨床優(yōu)勢的改良型新藥是拓展兒童應用的常見(jiàn)選擇。鼓勵以我國兒科臨床需求為導向，根據兒童生長(cháng)發(fā)育特點(diǎn)和兒科臨床實(shí)踐需要，在已知活性成份藥品基礎上，開(kāi)發(fā)/擴展兒童應用，如增加兒童適應癥，或者對已有兒童制劑進(jìn)行改良，如開(kāi)發(fā)兒童適宜劑型，以更好的滿(mǎn)足我國兒科臨床用藥需求，改善兒童給藥便利性，提升兒科臨床診療效果和用藥安全。?本指導原則適用于兒童用化學(xué)藥品改良型新藥，是在《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則》基礎上，針對兒童用改良型新藥的臨床研究提出建議。?本指導原則著(zhù)重闡述目前常見(jiàn)的改良情形、相應的臨床研究設計考慮，并提出需關(guān)注的問(wèn)題，有關(guān)改良型新藥臨床研究的一般要求、與年齡相關(guān)的劑型開(kāi)發(fā)要求、兒童藥物臨床研究的設計方法等請參考《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則》、《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則》、《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》、《成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則》、《真實(shí)世界證據支持兒童藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》、《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導原則（試行）》、《兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》，以及ICHE11（R1）用于兒科人群的醫學(xué)產(chǎn)品的藥物臨床研究指南。
本指導原則是基于當前研發(fā)實(shí)踐的總結，僅代表藥品監管機構現階段的觀(guān)點(diǎn)和認識，隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展及實(shí)踐經(jīng)驗的積累，將不斷完善本指導原則的內容。
二、常見(jiàn)改良情形
（一）開(kāi)發(fā)/擴展兒童應用
1、由成人應用擴展至兒童應用?在已批準的成人適應癥基礎上進(jìn)行改良，開(kāi)發(fā)兒童人群的應用，為滿(mǎn)足兒童應用目的，同時(shí)改變劑型、規格等制劑特征。也適用于大齡兒童用藥向低齡兒童擴展。
案例1：已批準用于成人的吸入用糖皮質(zhì)激素，規格為每掀400μg。申請擴展至6歲及以上兒童應用，同時(shí)增加適宜兒童應用的規格（如每掀200μg）。
案例2：已批準用于成人的抗過(guò)敏藥，劑型為片劑。開(kāi)發(fā)同活性成份藥品，用于1歲及以上兒童，同時(shí)改劑型為口服溶液，并開(kāi)發(fā)適宜兒童應用的單劑量包裝規格。
2、擴展新的兒童應用范圍
在已批準的兒童應用范圍基礎上進(jìn)行改良，增加兒童新適應癥，擴展兒童應用年齡段，優(yōu)化兒童劑量方案等,為滿(mǎn)足新的兒童應用目的，同時(shí)改變劑型、規格等制劑特征。?案例3：已批準用于12歲及以上兒童精神分裂癥患者的抗精神病藥，劑型為片劑。開(kāi)發(fā)同活性成份藥品，在原批準兒童應用范圍基礎上增加新適應癥，用于3歲及以上兒童孤獨癥激越癥狀的控制，同時(shí)改劑型為口服溶液。
（二）改良兒童制劑?在已批準的可供兒童使用的藥品基礎上進(jìn)行改良，改良制劑不超過(guò)已批準的兒童適應癥范圍。
1、改變劑型
鼓勵根據兒童生長(cháng)發(fā)育特點(diǎn)和疾病診療需要，開(kāi)發(fā)兒童適宜劑型類(lèi)的改良制劑。
此類(lèi)改良的臨床價(jià)值判斷遵循以下原則：減少給藥創(chuàng )傷或避免侵入性，如注射劑改為口服制劑；提高治療依從性或給藥便利性，如口服固體制劑改為口服溶液劑、單日多次給藥普通片改為減少給藥次數的緩釋片；避免誤服、錯服、窒息等潛在風(fēng)險，如泡騰片改為口服溶液劑。
案例4：已批準用于6歲及以上兒童注意缺陷多動(dòng)障礙
（ADHD）的藥物，劑型為片劑，每日口服3次。開(kāi)發(fā)同活性成份的緩釋片，每日口服1次。
案例5：用于兒童手術(shù)及操作前鎮靜/抗焦慮的藥品由注射液改為口服溶液（帶矯味）。
2、改變規格
鼓勵在符合我國已批準的兒童用藥說(shuō)明書(shū)用法用量基礎上，結合我國兒科臨床實(shí)際需要，開(kāi)發(fā)適宜規格，提高給藥時(shí)的計量準確性和給藥便利性，減少不必要的藥品浪費和污染。通常，此類(lèi)改良同時(shí)涉及改變劑型等制劑特征。?此類(lèi)改良的臨床價(jià)值判斷遵循以下原則：與單次給藥劑量相同；與長(cháng)期維持治療中的固定給藥劑量相同。
案例6：用于6歲及以上兒童ADHD的藥品，劑型為片劑，已批準規格5mg/片，維持治療劑量為20mg/次，需同時(shí)口服4片。開(kāi)發(fā)同活性成份口崩片，同時(shí)增加20mg/片規格。
三、臨床研究設計考慮
（一）基本原則
對于兒童用改良型新藥，在臨床研究設計中，同樣需遵循兒童藥物臨床研究的基本原則，即盡可能利用已有研究證據，減少在兒童中開(kāi)展不必要的重復研究。
開(kāi)展兒童臨床試驗應有明確的研究目的，研究設計需嚴格圍繞研究目的，不應在兒童中開(kāi)展明顯缺乏治療獲益或安全性風(fēng)險難以預期的臨床研究。對于不同年齡段兒童用藥的劑量探索，建議采用模型/模擬進(jìn)行外推，獲得擬定劑量后再在兒童中開(kāi)展小規模的驗證研究，不提倡在兒童中進(jìn)行研究目的不明確的劑量探索研究。
?鼓勵在改良型新藥開(kāi)發(fā)中合理應用臨床藥理學(xué)/定量藥理學(xué)研究方法。例如，采用臨床藥理學(xué)/定量藥理學(xué)研究方法描述改良制劑的體內代謝特征，提供生物利用度/生物等效性數據，比較與原制劑間體內代謝特征的異同，為臨床治療特征的橋接提供參考和依據。
（二）具體考慮
1、開(kāi)發(fā)/擴展兒童應用：此類(lèi)改良所包含的情形，通常涉及該活性成份已獲得的臨床研究證據尚不足以充分支持其用于新的目標兒童人群的治療范圍，因此，需開(kāi)展新的目標兒童人群的臨床試驗。
對于適應癥由成人向兒童或大齡兒童向低齡兒童擴展的情形，重點(diǎn)關(guān)注目標治療人群與已批準應用人群之間在疾病病因和病生理過(guò)程方面的相似性，在此基礎上研究和探索目標治療人群的給藥劑量，并通過(guò)后續的臨床試驗結果確證在目標治療人群中的獲益與風(fēng)險，同時(shí)，根據目標治療人群的給藥劑量和用藥習慣，開(kāi)發(fā)適宜的劑型和規格。
對于在已批準兒童應用的基礎上擴展兒童應用范圍的情形，重點(diǎn)關(guān)注不同疾病間的治療反應和可能的藥物組織分布差異，從而研究和探索不同適應癥之間是否存在劑量差異，再根據新應用范圍的研究結果確定是否增加新規格便于準確給藥。
上述改良情形的臨床研究要求相對較高，一般需要圍繞改良目的開(kāi)展臨床試驗，提供該活性成份在新的兒童治療范圍使用的研究證據，支持獲益風(fēng)險評估。涉及成人數據外推或大齡兒童向低齡兒童數據外推時(shí)，可以參考《成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則》中建議的策略。
2、改良兒童制劑：此類(lèi)改良所包含的情形，主要涉及改良后是否帶來(lái)體內藥代動(dòng)力學(xué)的變化。
對于改良后涉及體內藥代動(dòng)力學(xué)變化的情形，例如，改良給藥途徑和釋藥行為（緩控釋制劑），可以采用良好設計的臨床藥理學(xué)/定量藥理學(xué)研究方法，描述改良制劑體內臨床藥理學(xué)過(guò)程，基于劑量-暴露-效應關(guān)系等，探索改良制劑的適宜給藥方案，并進(jìn)行確證。
對于改良后不涉及體內藥代動(dòng)力學(xué)變化的情形，通常可以接受原有的劑量-暴露-效應關(guān)系，可不再開(kāi)展額外的臨床研究，基于藥代動(dòng)力學(xué)研究橋接原制劑臨床獲益風(fēng)險評估結果。從倫理學(xué)角度考慮，不建議在健康兒童中開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般應在成人健康志愿者中開(kāi)展。對于不涉及改變
體內藥代動(dòng)力學(xué)特征的變化，例如，改變規格或改變口味，可以考慮采用體外藥學(xué)研究或者非臨床研究支持評價(jià)的可能性。
另外，對于改良兒童制劑，還需要考慮開(kāi)展由原劑型換為改良劑型的相關(guān)橋接研究，或者提供支持合理?yè)Q藥方案的證據。
四、需關(guān)注的問(wèn)題
（一）改良制劑的臨床優(yōu)勢評價(jià)
兒童用改良型新藥在臨床價(jià)值判斷方面與改良型成人用藥并不完全一致，例如，在成人應用中,片劑改為口服溶液通常不被認可具有臨床價(jià)值，但在低齡兒童應用領(lǐng)域，可視作具有臨床價(jià)值的改良。
在兒童應用范疇之內，對于臨床價(jià)值的判斷也并非完全一致。例如，不同年齡段兒童各有其較為適宜的劑型類(lèi)別，但是，劑型的適宜性并非僅依據年齡段進(jìn)行劃分。注射劑的侵入性給藥特征決定了其通常并非兒童用藥劑型開(kāi)發(fā)的首選，但是，針對口服配合困難的嬰幼兒，或無(wú)法口服的危重癥或急癥患兒，注射劑劑型是可被接受的。
具備臨床價(jià)值并非等同于認可臨床優(yōu)勢，臨床優(yōu)勢的判斷仍需結合未被滿(mǎn)足的臨床需求程度，以及與已有上市劑型的比較等，進(jìn)行綜合判斷，并且可能隨著(zhù)臨床診療方式的進(jìn)步及藥品類(lèi)型的逐步豐富，臨床優(yōu)勢判斷標準會(huì )發(fā)生變化。
（二）多目標同時(shí)優(yōu)化制劑特征
一個(gè)改良制劑可能同時(shí)涉及多個(gè)方面的改良。對于兒童用改良型新藥，鼓勵在一次改良開(kāi)發(fā)過(guò)程中，兼顧與兒童應用相關(guān)的多方面優(yōu)化，例如，增加兒童適應癥的同時(shí)，開(kāi)發(fā)適宜該年齡段患兒使用的適宜劑型、適宜規格和適宜口味等。
鼓勵通過(guò)適當的矯味方法改善兒童制劑口味，以提高兒童服藥的依從性和舒適性。考慮到個(gè)體喜好難以標準化，故無(wú)需在口味類(lèi)別之間（如草莓味和蘋(píng)果味之間）進(jìn)行優(yōu)劣比較。
對于供兒童服用的口服溶液劑型，通常，單劑量包裝利于保證劑量的準確性，減少藥液暴露污染的風(fēng)險。在涉及較長(cháng)期服藥或者涉及合并癥的疾病領(lǐng)域，通過(guò)改變口服溶液的溶劑，減少藥物對兒童器官發(fā)育或生理代謝影響，也是具有臨床意義的。例如，將糖漿改為不含糖（或糖含量低）的口服溶液，以減少患兒齲齒發(fā)生風(fēng)險，也便于合并血糖異常的患兒使用。
另外，在針對兒童應用的改良中，通過(guò)去掉毒性基團優(yōu)化已知活性成分的結構，或者去掉兒童使用具有潛在安全性風(fēng)險的輔料，在不改變藥物臨床治療范圍和給藥劑量的前提下，提高藥物安全性，也是具有臨床意義的。需要注意的是，改變口味、改變包裝規格、改變溶劑或改變部分藥學(xué)制劑特征通常難以作為單獨改良目的滿(mǎn)足明顯臨床優(yōu)勢的要求，但由于其具備明確臨床價(jià)值，鼓勵企業(yè)在兒童用改良型新藥的研發(fā)中予以關(guān)注，多目標同時(shí)優(yōu)化制劑特征。
（三）新復方的開(kāi)發(fā)
不鼓勵在缺乏明確的臨床需求及藥物聯(lián)合使用證據的情況下，開(kāi)發(fā)兒童使用的復方制劑。
此類(lèi)改良必須滿(mǎn)足以下條件：復方各成份在兒童體內的臨床藥理學(xué)過(guò)程已明確，用于兒童的臨床安全性和有效性已確證，兒童用法用量已確定；有充分可靠的證據支持復方中各成份組成及劑量搭配的臨床必要性和劑量合理性，證據來(lái)源包括藥物臨床研究、已被廣泛認可且臨床正在執行的診療指南、用藥指南和專(zhuān)家共識等權威文件、公開(kāi)發(fā)表的文獻；復方各成份單藥的聯(lián)合使用無(wú)法滿(mǎn)足臨床治療需要，或存在明顯的給藥便利性問(wèn)題。
以通過(guò)合并各成份單藥以減少分別給藥為目的的復方開(kāi)發(fā)，例如，由一次口服三種片劑各5mg改為一次口服含有三種片劑成份各5mg的復方，通常不被認可具有臨床價(jià)值，除非有充分證據支持疾病的特殊性及采用“雞尾酒療法”的必要性。
（四）特殊或復雜劑型的考慮
兒童用改良型新藥的開(kāi)發(fā)可能涉及特殊或復雜劑型，相比于成人應用，開(kāi)發(fā)兒童應用的特殊或復雜劑型需要額外考慮諸多兒童生理特征及用藥習慣等因素，這些因素不僅影響臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢的判斷，同時(shí)也是臨床研究中需要關(guān)注的重要問(wèn)題。例如，兒童用經(jīng)口吸入制劑，需要考慮到兒童呼吸道及肺部器官成熟度對空氣動(dòng)力學(xué)的影響、肺活量隨著(zhù)生長(cháng)發(fā)育的變化，以及兒童對于吸入器械的配合度等因素。例如，兒童用透皮貼劑，需要考慮不同年齡段兒童皮膚狀況（部位、厚度、吸收度等）、貼合度是否會(huì )受到運動(dòng)的影響、兒童使用是否存在更高的暴露污染風(fēng)險等因素。
因此，開(kāi)發(fā)涉及特殊或復雜劑型的兒童用改良型新藥時(shí)，應以符合兒童生長(cháng)發(fā)育特征及用藥習慣為前提，研究設計應納入兒童特征考慮，并最終提供充分證據支持其在兒童中應用的預期療效和安全性。
（五）鼓勵溝通交流
兒童用改良型新藥的開(kāi)發(fā)離不開(kāi)對我國兒科臨床實(shí)踐信息的了解。為提高研發(fā)效率，減少無(wú)效申報，鼓勵企業(yè)積極與我國兒科臨床專(zhuān)家進(jìn)行溝通，掌握臨床需求信息，確立科學(xué)合理的改良目的。同時(shí)，針對具體開(kāi)發(fā)項目，歡迎企業(yè)與藥品監管機構保持良好溝通。
五.參考文獻
1.國家藥品監督管理局.化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則.2020年12月
2.（原）國家食品藥品監督管理局.兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則.2014年7月.
3.（原）國家食品藥品監督管理局.兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則.2016年3月.
4.（原）國家食品藥品監督管理局.成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則.2017年5月.
5.國家藥品監督管理局.真實(shí)世界證據支持兒童藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）.2020年8月.
6.國家藥品監督管理局.兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導原則（試行）.2020年12月.
7.國家藥品監督管理局.兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則.2020年12月.
8.戴學(xué)棟，孫濤，黃芳華，王慶利.改良型新藥非臨床研究的一般考慮及需要關(guān)注的問(wèn)題[J].中國新藥雜志.2017,26(18): 2121-2127.
9.王梓凝，趙俠，崔一民.改良型新藥生物等效性研究的思考及建議.中國臨床藥理學(xué)雜志.2016, 32(14):1341-1344.
