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藥物臨床依賴(lài)性研究是具有潛在濫用風(fēng)險的新藥上市前的重要研究?jì)热荩覈袩o(wú)專(zhuān)門(mén)技術(shù)要求對此類(lèi)研究進(jìn)行規范管理。為此，藥審中心起草了《藥物臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導原則》。經(jīng)征求中心內部各相關(guān)專(zhuān)業(yè)及部分具有藥物臨床依賴(lài)性研究經(jīng)驗的專(zhuān)家及企業(yè)意見(jiàn)，形成征求意見(jiàn)稿。
我們誠摯地歡迎社會(huì )各界對征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
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國家藥品監督管理局藥品審評中心
2022年4月18日
《藥物臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導原則》
（征求意見(jiàn)稿）
一、背景
藥物依賴(lài)性（Dependence）是指由于藥物對生理或精神的藥理作用而使機體產(chǎn)生反復用藥的需求，以使其感覺(jué)良好或避免感覺(jué)不適。藥物依賴(lài)性評估用于判斷藥物依賴(lài)性程度和使用風(fēng)險，指導說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)，決策藥品上市后風(fēng)險監測要求及管理標準（如列入麻醉藥品目錄或精神藥品目錄）等。評價(jià)藥物依靠對藥學(xué)、非臨床和臨床證據的綜合評估，以判斷藥物濫用潛力。臨床依賴(lài)性評估是濫用潛力藥物安全性評價(jià)的重要內容，由于具有特殊研究目的和評價(jià)要求，其研究過(guò)程及數據來(lái)源貫穿于臨床研究全程，通過(guò)對臨床研究全程產(chǎn)生的相關(guān)數據的綜合分析，得到關(guān)于藥物臨依賴(lài)性情況的證據，與藥學(xué)和非臨床證據一起納入藥物依賴(lài)性的綜合評估。
藥物非臨床依賴(lài)性評估的要求已在 2022 年 1 月發(fā)布的《藥物非臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導原則》中予以闡述，本指導原則將介紹藥物臨床依賴(lài)性評估的相關(guān)要求。
本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的具有濫用潛力的創(chuàng )新藥和改良型新藥。
應用本指導原則時(shí)，應同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調理事會(huì )（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他境內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。
本指導原則僅代表藥品監管機構當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。
二、研究對象
濫用潛力藥物是臨床依賴(lài)性評估的研究對象。濫用潛力藥物通常具有中樞神經(jīng)系統活性（如作用于中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)）且可以產(chǎn)生期望的精神效應。期望的精神效應通常包括欣快感、幻覺(jué)或其它感知異常、認知和情緒變化等。
目前已知的可能與濫用潛力相關(guān)中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)包括（但不限于）：阿片、多巴胺、5-羥色胺、大麻素、γ-氨基丁酸（GABA）、N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體，轉運體（如多巴胺、5-羥色胺、GABA），離子通道復合物（如鈣、鉀、氯）。
目前認為，以下三種情形需要進(jìn)行臨床依賴(lài)性評估：第一，現有研究證據明確顯示藥物（和/或人體主要代謝產(chǎn)物）作用于以上中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)或非臨床依賴(lài)性潛力評價(jià)提示有致軀體或者精神依賴(lài)潛力時(shí)。第二，現有研究證據未明
確顯示藥物（和/或人體主要代謝產(chǎn)物）作用于以上中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)，但無(wú)法排除藥物對以上中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)有影響或非臨床依賴(lài)性潛力評價(jià)提示有致軀體或者精神依賴(lài)潛力時(shí)。第三，現有研究證據顯示藥物（和/或人體主要代謝產(chǎn)物）作用于除以上靶點(diǎn)以外的新的中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)（尚未獲得濫用潛力評估證據的靶點(diǎn)），且無(wú)法排除藥物具有濫用潛力時(shí)。
三、研究時(shí)機
對于濫用潛力藥物，臨床依賴(lài)性評估貫穿于整個(gè)臨床研究過(guò)程。現階段，藥物臨床依賴(lài)性評估通常包括濫用相關(guān)不良事件收集、認知和行為測試、軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估和人類(lèi)濫用潛力研究（Human Abuse Potential, HAP）。在最初進(jìn)入人體臨床研究時(shí)，即應開(kāi)始有意識的進(jìn)行依賴(lài)性風(fēng)險指標的收集與記錄。在早期臨床研究階段（I 期和II 期），應注意收集與濫用潛力相關(guān)的不良事件，也可以考慮設計認知與行為測試及戒斷反應觀(guān)察，以盡早獲得人體濫用潛力風(fēng)險信號。通常，在臨床用藥劑量范圍基本確定后，將進(jìn)入非臨床特異性的依賴(lài)性試驗階段（如條件性位置偏好試驗、藥物辨別試驗、自身給藥試驗、戒斷試驗等），同時(shí)，臨床依賴(lài)性評估仍在持續進(jìn)行，包括濫用潛力相關(guān)不良事件的收集及在試驗中納入濫用潛力相關(guān)測試等。在非臨床特異性的依賴(lài)性試驗完成后，結合非臨床依賴(lài)性評估結果及早期臨床研究中獲得的濫用風(fēng)險信號，綜合決策開(kāi)展 HAP 研究的必要性。
相同機制靶點(diǎn)藥物的濫用潛力特征可能具有相似性，因此，當已有相同機制靶點(diǎn)藥物上市，并且已開(kāi)展了系統的臨床依賴(lài)性評估，濫用潛力特征數據充分可靠時(shí)，如果試驗藥的非臨床依賴(lài)性評估證據及常規臨床研究中收集的濫用相關(guān)不良事件數據未提示額外新增的依賴(lài)性風(fēng)險，可以考慮不再開(kāi)展認知和行為試、軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估和 HAP研究。需考慮到由于不同化合物在作用于相同機制靶點(diǎn)時(shí)，在濫用潛力特征或強度方面可能存在差異，如果該機制或靶點(diǎn)已知明確具有高濫用風(fēng)險，或非臨床依賴(lài)性評估證據及常規臨床研究中收集的濫用相關(guān)不良事件數據提示可能具有額外新增的依賴(lài)性風(fēng)險時(shí)，試驗藥仍需考慮進(jìn)行完整的支持濫用潛力特征評價(jià)的臨床依賴(lài)性研究。
如果相同機制靶點(diǎn)藥物的臨床依賴(lài)性評估結果充分可靠，但在試驗藥的常規臨床研究中獲得的濫用相關(guān)不良事件數據存在明顯不確定性或不可靠，則應考慮開(kāi)展認知和行為測試和軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估，以及考慮開(kāi)展 HAP 研究的必要性。如果藥效學(xué)研究數據不能充分支持機制靶點(diǎn)的相似性，則需考慮進(jìn)行系統的臨床依賴(lài)性評估。
四、研究方法
（一）濫用相關(guān)不良事件收集
通常，在藥物臨床研究中常規納入中樞神經(jīng)系統反應相關(guān)指標的觀(guān)察與評估，部分指標可能提示藥物具有濫用潛力，例如：失眠、鎮靜、幻覺(jué)、震顫、解離狀態(tài)等。在各種可以用于反映濫用潛力的癥狀或體征中，與欣快相關(guān)的反應是提示濫用潛力的敏感指標。如果發(fā)現與已知具有濫用風(fēng)險的藥物（如興奮劑、鎮靜劑等)具有相似欣快表現時(shí)，需特別引起注意。
建議將可能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征詳細記錄在病例報告表（Case Report Form，CRF）中，同時(shí)，需要注意報告不良事件時(shí)的術(shù)語(yǔ)選擇，注意癥狀或體征表現與術(shù)語(yǔ)選擇的匹配性。根據 ICH 國際醫學(xué)用語(yǔ)詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）,濫用相關(guān)的首選術(shù)語(yǔ)(Preferred Terms，PTs）常見(jiàn)于但不限于歸類(lèi)在系統器官分類(lèi)（System Organ Class，SOC）的各類(lèi)神經(jīng)系統疾病、精神疾病類(lèi)、全身性疾病及給藥部位各種反應。
應針對單項試驗對可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件數據進(jìn)行獨立分析。在獨立分析中，應結合 CRF 中記錄的癥狀或體征的詳細描述，對可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件的發(fā)生時(shí)間、持續時(shí)間、嚴重程度、轉歸情況等進(jìn)行報告，同時(shí)，注意相關(guān)癥狀間在發(fā)生時(shí)間與持續時(shí)間上的重疊。除了對不良事件的發(fā)生率和嚴重程度等進(jìn)行報告與比較之外，還應結合給藥劑量和不同劑量下的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）及藥效動(dòng)力學(xué)（PD）數據進(jìn)行劑量-暴露-效應（濫用潛力）關(guān)系的分析。
在健康人臨床試驗中收集到的可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件發(fā)生率可能高于患者參與的臨床試驗，該情況可能與健康人參與的早期耐受性或 PK 試驗中使用的劑量范圍更寬有關(guān)，在暴露于高劑量藥物時(shí)上述不良事件發(fā)生率可能更高，或者，由于患者疾病狀態(tài)影響了對不良事件的敏感識別。因此，除針對單項試驗進(jìn)行獨立分析之外，還應匯總所有臨床試驗中可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件數據進(jìn)行分析。
可能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征往往缺乏特異性，因此，應結合藥物治療背景及受試者特征對收集到的不良事件進(jìn)行評估與判斷，避免將藥物的目標效應與提示具有濫用潛力的癥狀或體征相混淆。例如，抗抑郁藥產(chǎn)生“情緒高漲”，或者鎮靜安眠類(lèi)藥物產(chǎn)生“嗜睡”，這些反應會(huì )被記錄為可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件，但不應被單獨解釋為其出現提示該藥物具有濫用潛力。濫用潛力通常表現為一癥狀群，因此，當發(fā)現某一種可能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征的不良事件發(fā)生率高時(shí)，應避免簡(jiǎn)單的歸于濫用潛力風(fēng)險信號，而需結合整體不良事件發(fā)生情況（包括是否存在強相關(guān)性的依賴(lài)性癥狀群）綜合評估與判斷。需要注意，受試者藥物使用史、軀體病史、入組試驗前
和試驗過(guò)程中的合并用藥情況等可能影響對于不良事件與濫用潛力關(guān)系的判斷。濫用相關(guān)不良事件收集還可以提供間接可能與濫用潛力相關(guān)的事件發(fā)生率信息，如藥物使用障礙、藥物過(guò)量、藥物轉移或藥物丟失等。
（二）認知和行為測試
認知和行為測試不是新藥臨床研究中必須進(jìn)行的研究?jì)热荨５牵瑢τ跒E用潛力藥物來(lái)說(shuō)，認知和行為測試可能有助于對藥物濫用潛力進(jìn)行評估，提供藥物中樞神經(jīng)系統活性相關(guān)的額外安全性信息。認知和行為測試可以在常規的藥物臨床研究中進(jìn)行，也可以在 HAP 研究中進(jìn)行。認知測試通常評估藥物對記憶、知覺(jué)、注意力、語(yǔ)言能力或意識等的影響。行為測試通常評估藥物對運動(dòng)能力的影響，如站立時(shí)的反應時(shí)間或搖擺量。建議選擇標準化的公認的測試工具進(jìn)行評估，如認知功能篩查[簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE) 或蒙特利爾認知評估量表（MoCA）]、認知功能的總體評估（ADAS-Cog），以及專(zhuān)門(mén)針對某個(gè)特定認知維度的評估，如記憶力評估[霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習測驗修訂版（HVLT-R）]、注意力/工作記憶評估[數字廣度測驗（DST）]等。如果使用自制的量表工具，需提供選擇合理性的依據。
（三）軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估
停用中樞神經(jīng)系統活性藥物時(shí)，可能會(huì )產(chǎn)生藥物戒斷反應，提示出現了身體依賴(lài)。因此，軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估是濫用潛力評估的重要內容。
通常，軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估在藥物臨床研究中的停藥期間進(jìn)行，可以設計直接停藥組（有別于逐漸減量停藥組）進(jìn)行觀(guān)察，觀(guān)察期通常持續至藥物的至少 5 個(gè)半衰期，以獲得在藥物完全消除過(guò)程中的完整戒斷反應信息。如果以上停藥期間研究中出現了明確的嚴重的戒斷反應，則應考慮開(kāi)展一項獨立的以評估軀體依賴(lài)性（戒斷反應）為主要研究目的的臨床試驗。此類(lèi)試驗可以納入目標治療人群作為受試者，或者在不違背倫理的情況下納入健康人，使用最高治療劑量，并采用安慰劑對照，以排除潛在影響因素，明確藥物的軀體依賴(lài)性（戒斷反應）性質(zhì)與程度。常見(jiàn)戒斷反應包括頭痛、焦慮、惡心、嘔吐、震顫、注意力下降、煩躁、易怒、睡眠障礙等。不同藥物戒斷反應不同，往往與給藥期間產(chǎn)生的效應相反。例如，阿片類(lèi)藥物在給藥期間可能引起鎮靜和便秘，而停藥過(guò)程中可能出現失眠和腹瀉；安非他明在給藥期間可能引起精神過(guò)度敏感（mental acuity），而在停藥過(guò)程中可能出現認知障礙。
對于已有相同中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)藥物上市，且戒斷反應特征已明確的藥物，可以采用收集停藥期間受試者生理學(xué)指標變化和戒斷癥狀相關(guān)不良事件的方式，并將結果與相同靶點(diǎn)藥物的戒斷反應特征進(jìn)行對比分析，從而獲得軀體依賴(lài)性（戒斷反應）評估數據。對于新機制靶點(diǎn)藥物，建議選擇標準化的公認的戒斷評估量表進(jìn)行研究，如阿片戒斷癥狀評價(jià)量表（OWS）、苯二氮?類(lèi)藥物撤藥癥狀問(wèn)卷（BWSQ）以及專(zhuān)門(mén)針對某個(gè)特定軀體依賴(lài)特征的評估量表等。應采集 PK 數據，對體內藥物濃度變化與戒斷反應變化的關(guān)系進(jìn)行描述。軀體依賴(lài)性是濫用潛力藥物的特征之一，但具有軀體依賴(lài)性并非意味著(zhù)必然具有濫用潛力。一些已知會(huì )產(chǎn)生軀體依賴(lài)性的藥物（如單胺再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥）具有戒斷反應，提示軀體依賴(lài)性，但并未被濫用。
（四）人類(lèi)濫用潛力（Human Abuse Potential, HAP）研究
針對沒(méi)有相同機制靶點(diǎn)藥物上市的新靶點(diǎn)藥物，在非臨床依賴(lài)性評估中或者常規臨床研究（已納入濫用潛力指標評估）中出現與濫用潛力相關(guān)的明顯信號時(shí)，需考慮開(kāi)展 HAP研究。在非臨床依賴(lài)性評估尚未完成或者常規臨床研究（已納入濫用潛力指標評估）中未發(fā)現濫用潛力信號時(shí)，不建議直接開(kāi)展 HAP 研究。通常，HAP 研究安排在 II 期臨床研究階段或 II 期臨床研究階段結束后進(jìn)行。
1、實(shí)施條件
HAP 研究必須在住院環(huán)境中進(jìn)行。應由具備識別與處理中樞神經(jīng)系統高危風(fēng)險經(jīng)驗的醫護人員，在配備有實(shí)施緊急搶救設備與條件的醫療機構中開(kāi)展。應確保受試者在試驗期間及洗脫期完成前，處于研究機構的監護環(huán)境下，不得離開(kāi)研究機構。
在開(kāi)展 HAP 研究之前，應已獲得了安全終止試驗藥的干預方法，或者制定風(fēng)險可控的安全終止試驗藥的干預方法，以確保受試者安全。
2、受試者
HAP 研究應在有藥物濫用史的人群中進(jìn)行，且既往濫用藥物應具備與試驗藥相同或相似的藥理學(xué)基礎，以確保受試者對于可能出現的濫用體驗非常熟悉，既能識別，也能耐受。不應納入目前正處于藥物濫用階段或正在接受藥物戒斷治療的人群。建議納入年齡在 18 歲至 55 歲的成人。
3、研究設計
HAP 研究通常包括篩選期、導入期、給藥期和隨訪(fǎng)期（包括洗脫期）。
篩選期：在受試者篩選時(shí)，應詳細記錄藥物濫用史，包括藥物使用的詳細情況、使用頻率、使用量、最后一次使用至今的時(shí)間等。
導入期：在導入期，采用單次給藥、雙盲、交叉設計，受試者接受陽(yáng)性對照藥（將被用于治療期的陽(yáng)性對照藥）和安慰劑。采用雙側 VAS 評估（0-100 分，50 分表示“無(wú)反應”，0 分和100 分分別代表對向反應的極點(diǎn)）進(jìn)行評估。服用安慰劑后評分分值通常在 40-60 分范圍。服用陽(yáng)性對照藥后評分分值與安慰劑組相差至少 15 分被定義為“有意義的差異反應”。達到“有意義的差異反應”的受試者進(jìn)入治療期。最好選擇曾在 HAP 研究中使用過(guò)的藥物作為陽(yáng)性對照藥。如果計劃在治療期使用一種以上的陽(yáng)性對照藥，則在導入期間應對受試者進(jìn)行所有陽(yáng)性對照藥相比于安慰劑的反應差異的評估。如果陽(yáng)性對照藥為阿片類(lèi)藥物，建議在導入期開(kāi)始前，對受試者進(jìn)行“納洛酮激發(fā)試驗”，以證明受試者在生理上無(wú)阿片類(lèi)藥物依賴(lài)。
給藥期：治療期通常采用隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑和陽(yáng)性藥對照、多劑量組、交叉設計。陽(yáng)性對照藥應選擇我國已批準上市的藥品，且與試驗藥具有相同或相似的藥理學(xué)基礎。如果沒(méi)有相同或相似的藥理學(xué)基礎的對照藥可選，可以選擇與試驗藥具有類(lèi)似的期望的精神效應的藥品作為陽(yáng)性對照藥。基于試驗藥的藥理學(xué)特征和 HAP 研究目的的需要，可以選擇一種以上的陽(yáng)性對照藥。應選擇可以產(chǎn)生期望的精神效應（能夠代表濫用潛力）的劑量作為陽(yáng)性對照藥劑量。如有同一陽(yáng)性對照藥曾用于既往其他試驗藥的 HAP 研究中，且被證明具有良好的對照作用，可以考慮選擇采用同樣劑量。如果從未在 HAP 研究中被使用過(guò)，可首先開(kāi)展一項針對陽(yáng)性對照藥的試驗，以確定其產(chǎn)生期望的精神效應（能夠代表濫用潛力）的劑量，以確保其在HAP 研究中可以作為對照顯示出相對于安慰劑的效應靈敏度。基于 HAP 研究目的中不同對照標準的需要，可以設計多于一個(gè)的陽(yáng)性對照藥劑量組。試驗藥劑量的選擇需考慮前期 PK 研究結果和相同或相似藥理學(xué)基礎藥物的濫用潛力情況。通常應選擇至少兩個(gè)試驗藥劑量開(kāi)展 HAP 研究，并至少包括預期臨床最大治療劑量（通常為 II 期劑量探索研究確定的 III 期研究最高給藥劑量），另外可以選擇預期臨床最大治療劑量 2 倍或 3 倍劑量（需確定不存在無(wú)法預期或不可控制的安全性風(fēng)險），或者選擇其他認為有研究?jì)r(jià)值的劑量，例如，根據前期 PK 研究結果提示，試驗藥在不同亞組人群中（如性別、種族、年齡等）的 PK 特征有差異，可以針對亞組人群選擇試驗藥的研究劑量。
4、評估指標
HAP 研究的評估應包括主觀(guān)效應量表評估、PK 數據采集、生理指標測量，以及收集與濫用相關(guān)的不良事件。主觀(guān)效應量表評估：濫用潛力的主觀(guān)效應評估是通過(guò)對目標測量?jì)热荩ㄈ缁糜X(jué)）的 VAS 評分來(lái)進(jìn)行。根據目標測量?jì)热莸牟煌梢圆捎脝蝹?VAS 評分或雙側 VAS 評分。單側 VAS 評分范圍為 0-100 分，0 分代表“無(wú)反應”，100 分代表“反應最強”。雙側VAS 評分范圍為 0-100 分，50 分代表“無(wú)反應”，0 分和 100分分別代表對向反應的極點(diǎn)，例如，“鎮靜”的雙側 VAS 評分，50 分代表“無(wú)反應”，0 分代表“極度困倦”，100 分代表“非常清醒”。通常選擇“藥物喜好（Drug Liking）”VAS 評分作為主要評估指標，也可以選擇其他評估指標與“藥物喜好（Drug Liking）”VAS 評分一起作為聯(lián)合主要評估指標，例如“高潮（High）”VAS 評分。次要評估指標可根據試驗藥的藥理學(xué)特性來(lái)制定 VAS 評分，例如，對試驗藥致幻作用的主觀(guān)效應評估可以選擇“幻覺(jué)”VAS 評分，對試驗藥中樞抑制作用的主觀(guān)效應評估可以選擇“鎮靜”VAS 評分。
主觀(guān)效應量表評估的時(shí)間點(diǎn)應結合試驗藥（原型和具有中樞神經(jīng)活性的代謝產(chǎn)物）的 PK 特征進(jìn)行設計，Tmax（可能出現效應高峰）附近必須設計評估時(shí)間點(diǎn)，除此之外，應在給藥后最初的幾個(gè)小時(shí)內進(jìn)行相對密集的評估，在給藥后首日末及后續幾日期間定期進(jìn)行評估。
生理指標測量：根據試驗藥的藥理學(xué)特性，結合試驗藥前期臨床研究中獲得的安全性數據，設計生理指標測量指標，常規指標包括臨床實(shí)驗室檢查、生命體征、心電圖等。
HAP 研究中，對受試者心率、血壓、瞳孔大小、呼吸節律、氧飽和度等生理指標變化的觀(guān)察非常重要，因為，它們與中樞神經(jīng)效應的關(guān)系更為密切，例如，阿片類(lèi)藥物給藥后出現瞳孔縮小。
應對試驗藥不同劑量下生理指標的變化情況，以及變化情況與 PK 特征的相關(guān)性進(jìn)行分析。
PK 數據采集：HAP 研究中對受試者進(jìn)行 PK 數據采集，用于評估主觀(guān)效應、生理指標、濫用相關(guān)不良事件與試驗藥品體內代謝特征的相關(guān)性。收集與濫用相關(guān)的不良事件：在 HAP 研究中，除了常規收集試驗中報告的不良事件之外，應針對試驗藥前期臨床研究中收集到的可能提示藥物具有濫用潛力的不良事件給予重點(diǎn)監測。在不良事件收集時(shí)，可能出現與主觀(guān)效應的重疊，例如，患者報告“幻覺(jué)”，記錄入不良事件，同時(shí)也進(jìn)行了“幻覺(jué)”VAS 評分。在研究過(guò)程中二者獨立收集互不干擾，待數據分析時(shí)，再進(jìn)行全面評估。但是，需要注意某些不良事件的發(fā)生可能影響主觀(guān)效應的評估，例如，由于受試者出現了嗜睡而延誤了數據收集，或者由于受試者出現了尿頻而導致日常活動(dòng)增多，造成受試者出現興奮的假象。因此，應事先考慮減少因不良事件而中斷或影響主觀(guān)效應評估的情況，設計適當的補充評估措施。應對試驗藥不同劑量下與濫用相關(guān)的不良事件的變化情況，以及變化情況與 PK 特征的相關(guān)性進(jìn)行分析。
5、統計分析
5.1 研究假設
從統計學(xué)角度，HAP 研究是安全性研究，其目的是為了驗證以下問(wèn)題：（1）與安慰劑相比，陽(yáng)性對照藥（已知的濫用潛力藥物）有穩定的濫用相關(guān)的反應；（2）試驗藥的濫用相關(guān)的反應小于陽(yáng)性對照藥；（3）試驗藥的濫用相關(guān)的反應與安慰劑相似。因此，需要建立相應的假設檢驗：
注：
μP 為安慰劑的平均反應，μC 為陽(yáng)性對照藥的平均反應，μT 為試驗藥的平均反應當采用的主觀(guān)效應量以及藥物類(lèi)別和給藥途徑等因素不同時(shí)，δ1、δ2 和 δ3 的實(shí)際值可隨之變化。應在試驗方案中預先設定這些界值，并說(shuō)明其合理性。所有的假設檢驗均應獲得統計學(xué)顯著(zhù)性（即拒絕 H0，接受 H1）。當有多個(gè)劑量時(shí)，所有劑量的陽(yáng)性對照藥與安慰劑比較，所有劑量的試驗藥與每個(gè)劑量的陽(yáng)性對照藥比較，以及所有劑量的試驗藥與安慰劑比較，也均應獲得統計學(xué)顯著(zhù)性。因此，不建議進(jìn)行多重性調整。
5.2 統計分析
所有的統計分析，包括主要分析、次要分析、替代分析和支持性分析，都應在試驗方案中預先設定。首先應對各個(gè)主觀(guān)效應量、各個(gè)處理、各處理間兩兩比較的差異進(jìn)行描述性統計，提供均值、標準誤、以及其他匯總統計量，如最小值、第一個(gè)四分位數（Q1）、中位數、第三個(gè)四分位數（Q3）、最大值等。可采用表和圖呈現這些數據。主要分析應采用線(xiàn)性混合效應模型，納入周期、交叉序列和處理作為固定效應，受試者作為隨機效應。對于濫用潛力的主要分析，應使用適當的檢驗和統計方法，在單側顯著(zhù)性水平（α）為 0.05 的情況下，對試驗藥、陽(yáng)性對照藥和安慰劑產(chǎn)生藥物反應效應峰值（Emax）時(shí)主要測量值的均值之間的差異進(jìn)行檢驗。次要分析應包括次要主觀(guān)效應量和客觀(guān)效應量（如瞳孔大小）以及峰值效應時(shí)間。其分析應遵循與主要分析相同的程序。對于觀(guān)察到的與濫用相關(guān)的不良事件的分析，雖然沒(méi)有經(jīng)過(guò)統計學(xué)評價(jià)，但仍然是評估產(chǎn)生濫用信號的重要組成部分。
五、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)要求
應在藥品說(shuō)明書(shū)的相應章節中寫(xiě)入藥物依賴(lài)性評估論及相應的研究證據，例如【警示語(yǔ)】、【用法用量】、【不良反應】、【注意事項】、【藥物過(guò)量】等，提供該藥品相關(guān)的濫用、誤用、成癮、身體和精神依賴(lài)和耐受性信息，保障藥物的臨床合理使用。通常，藥品說(shuō)明書(shū)中的藥物依賴(lài)性信息來(lái)自人類(lèi)研究數據，如果非臨床依賴(lài)性研究數據對評估藥物依賴(lài)性有重要價(jià)值，也應寫(xiě)入藥品說(shuō)明書(shū)中。應根據上市應用后收集到的依賴(lài)性評估數據，及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)相應章節內容。
六、小結
藥物依賴(lài)性評估結論的意義在于為藥品注冊提供更充分的風(fēng)險監測信息，以加強臨床用藥安全，優(yōu)化藥品管理，而非阻礙具有依賴(lài)性的新藥上市。例如獲得臨床治療劑量范圍內或超劑量范圍內的依賴(lài)性特征的數據和有效處理方案，作為說(shuō)明書(shū)信息指導臨床合理用藥，以及為藥事管理提供依據（如列入麻醉藥品目錄或精神藥品目錄），以保護人群用藥安全，避免濫用誤用風(fēng)險。
因此，藥物依賴(lài)性評估應作為濫用潛力藥物上市前的必要且重要的研究工作，予以重視。建議根據藥物機制特征，在進(jìn)入常規臨床研究階段之前即開(kāi)始統籌考慮藥物依賴(lài)性評估的整體安排，包括如何在常規臨床研究中設計相應依賴(lài)性監測指標，以及在劑量探索研究進(jìn)展到何階段時(shí)啟動(dòng)非臨床特異性的依賴(lài)性試驗等。對于濫用潛力可能較高的藥物，鼓勵在 IND 溝通中對藥物依賴(lài)性評估的初步計劃進(jìn)行討論。對于濫用潛力可能較低的藥物，至少在進(jìn)入 III 期確證性臨床研究前進(jìn)行藥物依賴(lài)性評估計劃的溝通討論。在濫用潛力新藥遞交上市申請時(shí)，需提供藥物依賴(lài)性的綜合評估資料與結論。
七、名詞解釋
藥物依賴(lài)性（Dependence）：是指由于藥物對生理或精神的藥理作用而使機體產(chǎn)生反復用藥的需求，以使其感覺(jué)良好或避免感覺(jué)不適。
藥物濫用（Drug abuse）：是指對藥物有意的、非醫療目的的使用，以達到期望的生理或精神效應。
藥物濫用潛力（Abuse potential）：是指某一特定藥物具有中樞神經(jīng)系統活性時(shí)發(fā)生濫用的可能性。
精神依賴(lài)（Psychological dependence）：又稱(chēng)心理依賴(lài)性（Psychic dependence)，是指基于藥物的獎賞特性（產(chǎn)生增加藥物使用可能性的正性感覺(jué)的能力）或在沒(méi)有藥物時(shí)產(chǎn)生的精神痛苦，機體對藥物使用的控制力下降的一種狀態(tài)。
軀體依賴(lài)（Physical dependence）：是指反復用藥后機體產(chǎn)生生理適應的一種狀態(tài)，表現為突然停藥或劑量明顯減少后產(chǎn)生戒斷癥狀。
耐受性（Tolerance）：是指反復使用某種藥物后機體產(chǎn)生生理適應的一種狀態(tài)，表現為機體對藥物的敏感性降低，需增大劑量才能產(chǎn)生原有的效應。
八、參考文獻
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附件1： 《藥物臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明.pdf
附件2： 《藥物臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》征求意見(jiàn)反饋表.docx
