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隨著(zhù)抗腫瘤藥物研發(fā)的進(jìn)展，越來(lái)越多的研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、同一瘤種的不同階段或人群，還可以與不同作用機制的藥物聯(lián)合。藥品說(shuō)明書(shū)是藥品安全性信息最主要的載體，是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件。在一種藥物單藥以及聯(lián)合用藥積累了大量的安全性數據的情況下，面對不同的使用者，如何科學(xué)、全面、清晰、簡(jiǎn)潔、易讀的在說(shuō)明書(shū)中呈現藥物在不同使用場(chǎng)景下的安全性特征，切實(shí)保障患者用藥安全，是目前監管方及業(yè)界亟需解決的問(wèn)題。在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)不良反應數據匯總指導原則》（見(jiàn)附件）。
根據《國家藥監局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監督管理局審查同意，現予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
附件：抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)不良反應數據匯總指導原則
國家藥監局藥審中心
2022年4月19日
摘錄
抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)不良反應數據匯總指導原則
一、前言
基于腫瘤發(fā)生發(fā)展的復雜性，不同作用機制的藥物聯(lián)合使用一直是抗腫瘤治療的重要方式。隨著(zhù)藥物研發(fā)的進(jìn)展，特別是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的藥物研發(fā)的不斷深入，越來(lái)越多的研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、同一瘤種的不同階段或人群，還可以與不同作用機制的藥物聯(lián)合。隨著(zhù)研究人群不斷擴大，積累的安全性信息也越來(lái)越多。
藥品說(shuō)明書(shū)是藥品安全性信息最主要的載體，是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件。按照我國現行藥品監管要求，藥品說(shuō)明書(shū)僅有一個(gè)版本，同時(shí)向臨床醫師、藥師、護師、患者等提供必要的藥品信息，因此在一種藥物單藥以及聯(lián)合用藥積累了大量的安全性數據的情況下，面對不同的使用者，如何科學(xué)、全面、清晰、簡(jiǎn)潔、易讀的在說(shuō)明書(shū)中呈現藥物在不同使用場(chǎng)景下的安全性特征，切實(shí)保障患者用藥安全，是目前監管方及業(yè)界亟需解決的問(wèn)題。
目前我國抗腫瘤藥品說(shuō)明書(shū)中【不良反應】項下的安全性數據可采用每個(gè)臨床試驗單獨列出或多個(gè)臨床試驗數據匯總呈現的形式。本項指導原則重點(diǎn)討論不良反應數據采用匯總呈現的一般考慮，尚不能涵蓋所有情形。如有未能闡明的個(gè)性化問(wèn)題，可根據藥物研發(fā)的具體情況采用溝通交流的方式解決。本指導原則適用于抗腫瘤化合物及抗體藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療藥物。
本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認知。隨著(zhù)科學(xué)試驗的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。應用本技術(shù)指導原則時(shí)，還請同時(shí)參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等相關(guān)技術(shù)指導原則[1- 2] 。
二、整體考慮
藥品說(shuō)明書(shū)中【不良反應】項下主要包括不良反應（Adverse Drug Reaction, ADR）的發(fā)生類(lèi)型、頻率、嚴重程度和重要不良反應的特征及轉歸，是臨床醫師、藥師、護師、患者等了解藥物安全性特征的主要信息來(lái)源。本著(zhù)保障患者用藥安全的監管理念，兼顧說(shuō)明書(shū)不同使用者的閱讀需求，說(shuō)明書(shū)該部分內容應遵循科學(xué)、全面、清晰、簡(jiǎn)潔和易讀的基本原則，保證不同的使用者能夠直觀(guān)的獲取到重要且必要的藥品安全性信息，避免冗長(cháng)、不必要的數據堆砌，干擾了使用者對藥品風(fēng)險的認知和把控，從而更有利于指導安全、合理的使用藥品。
1、確保全面準確的采集安全性數據
基于不同的作用機制，抗腫瘤藥物可以在多個(gè)適應癥人群開(kāi)展單藥和/或聯(lián)合用藥的臨床研究。采用科學(xué)的合并策略，匯總不同臨床試驗的安全性數據可以更準確的評估藥物已知的不良反應，并且有助于發(fā)現罕見(jiàn)的不良反應。借助更多的安全性數據集有利于進(jìn)一步分析劑量依賴(lài)性、時(shí)間依賴(lài)性的不良反應，以及各種內在和外在影響安全性的因素，以期全面反映藥物的安全性特征。
申辦方開(kāi)展臨床研究過(guò)程中應當全面收集藥物的安全性數據，并采用標準的 MedDRA 術(shù)語(yǔ)。對于具有醫學(xué)意義等同的 ADR 以不同醫學(xué)術(shù)語(yǔ)報告的，建議合并術(shù)語(yǔ)進(jìn)行分析。
說(shuō)明書(shū)中應當客觀(guān)、詳細列出與藥物相關(guān)的不良反應。不良事件（Adverse Event，AE）需經(jīng)充分全面評估，確定與治療藥物相關(guān)性后再列入說(shuō)明書(shū)中[1-4]。
2、保持呈現形式的相對穩定
抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中【不良反應】項下的安全性數據可按每項臨床試驗單獨總結，也可根據多項臨床試驗數據匯總進(jìn)行估算。由于不同藥品累積的安全性數據量差異較大，申辦方可基于藥品研發(fā)的整體情況選擇合理的呈現形式，例如當藥物首個(gè)適應癥或者一些罕見(jiàn)疾病，不良反應數據來(lái)源于少數幾項甚至一項臨床試驗，不良反應部分可以按照單個(gè)臨床研究分別呈現，或者采用活性藥物對照時(shí)為體現藥物間安 全性特征的差異可選擇單獨列出。
為了保證藥物說(shuō)明書(shū)使用者系統、連貫的了解藥物的安全性特征，不良反應數據的呈現形式應保持相對穩定，因此申辦方在藥品首次上市撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)的時(shí)候應盡可能前瞻性的考慮到后續增加適應癥及更新安全性信息的可能性，選擇合理的呈現形式。隨著(zhù)臨床研發(fā)的進(jìn)展，當藥品積累更多的安全信息，原來(lái)的呈現形式逐漸不適用于新增的安全性數據時(shí)，可考慮進(jìn)行相應的調整。
藥物的安全性信息包括不良反應發(fā)生率、嚴重程度、預防、發(fā)現和管理等，應在說(shuō)明書(shū)中固定位置呈現，避免不必要的重復，如藥物不良反應應首先在【不良反應】的列表中呈現，重要的 ADR 的預防、監測和管理通常在【注意事項】或其他相應章節中呈現[3]。如果需要可在同一說(shuō)明書(shū)的其他章節或者聯(lián)合用藥中其他藥物的說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行引用。
3、應用科學(xué)的合并策略
臨床研究藥物不良反應數據的匯總策略應綜合考慮研究設計是否相似，包括患者的疾病特征、事件定義、數據收集（回顧性 vs 前瞻性）、用法用量、處方/劑型、持續時(shí)間、研究方法等，結合在不同情形下藥物不良反應發(fā)生的特點(diǎn)，包括類(lèi)型、頻率、嚴重程度等，評估能否合并。
不同臨床研究中藥物不良反應特征整體一致，建議合并，并匯總在 ADR 表中呈現。如果部分特定的不良反應的發(fā)生率、嚴重程度、特征（如用藥至事件發(fā)生時(shí)間、持續時(shí)間、結局等）有差異且具有臨床意義，則建議對其單獨列出或者描述，以提供不同情形下使用該藥物更為詳盡的安全性信息（詳見(jiàn)章節三撰寫(xiě)要求2合并的情形）。
不同的臨床研究中藥物的安全性特征整體不同且具有臨床意義，如果合并分析可能導致 ADR 發(fā)生率、嚴重程度出現偏倚，此時(shí)不宜合并，建議單獨列出并分別進(jìn)行描述（詳見(jiàn)章節三撰寫(xiě)要求3不合并的情形）。
4、累積安全性數據的適時(shí)更新
在藥物的生命周期中隨著(zhù)治療環(huán)境的變化、暴露量的增加、暴露時(shí)間的延長(cháng)、獲得新的臨床研究數據等，可能會(huì )識別新的ADR，或已知的 ADR 的特征可能會(huì )發(fā)生改變。申辦方應對相關(guān) ADR 信息進(jìn)行全面評估，對重要的新增安全性風(fēng)險納入藥品安全性特征中，并相應地在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行更新。
當已上市藥物增加新適應癥時(shí)，如果說(shuō)明書(shū)中現有的安全性數據庫代表了足夠大的患者人群，并且已較為充分體現藥物的不良反應特征，新增臨床研究的安全性數據經(jīng)評估后未見(jiàn)新的風(fēng)險信號，可與監管部門(mén)溝通是否需要進(jìn)行說(shuō)明書(shū)安全性信息的更新。
